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自噬在结肠癌及胃癌细胞体外药物干预过程中的作用研究

吴雅春  
【摘要】: 自噬是一种进化保守的溶酶体依赖的蛋白降解途径,几乎在所有细胞内都存在。它不仅是一种维持细胞自我平衡,保证细胞正常增殖和分化的重要过程,而且是细胞面临代谢应激时的一种保护策略。在肿瘤治疗和机理研究中,自噬作用尤其复杂。作为肿瘤抑制机制,自噬是除凋亡之外的一种清除转化细胞的死亡方式,某些药物只通过自噬作用抑制肿瘤细胞的生长;抑制自噬的药物也可诱导肿瘤细胞凋亡或坏死,用于癌症耐药性研究;自噬也是肿瘤细胞的自我保护机制,用于抵御外来抗癌药物或代谢的应激。因此,自噬对肿瘤细胞而言是一把双刃剑。在利用自噬进行癌症治疗中,必须阐明药物和肿瘤细胞的特性,才能合理地应用自噬治疗肿瘤。本论文中,我们研究了自噬在三种体外药物干扰过程中的作用,不仅证明了自噬的三个重要作用,而且阐明了药物对肿瘤细胞的相关作用机理,为进一步利用该药物进行肿瘤治疗提供基础。第一种药物是硫化氢气体,结肠是硫化氢气体存在浓度最高的地方,但硫化氢对结肠癌细胞的作用仍不清楚,我们在此研究中证明了硫化氢可诱导结肠癌细胞发生自噬,这可能是硫化氢抑制结肠癌增殖的原因。这部分结果阐明了硫化氢在结肠癌发生中的作用,显示了该气体分子在结肠癌治疗中的潜在价值。第二种是囊泡H+-ATP酶抑制剂巴佛洛霉素A1,巴佛洛霉素A1可抑制溶酶体酸化从而抑制自噬体降解。用巴佛洛霉素A1抑制自噬可减慢结肠癌细胞从G1期到S期的过渡,并诱导细胞凋亡。此实验不仅提示了自噬抑制剂可用于结肠癌的治疗,而且还阐述了凋亡和自噬的相互关系。第三个实验我们发现缺糖可诱导胃癌细胞凋亡和坏死可能是通过抑制自噬来完成。在含糖但不含血清的培养条件下,胃癌细胞激活自噬维持其活性和增殖,自噬可能是一种肿瘤细胞的保护机制。且胃癌细胞对缺糖较敏感而正常细胞则对缺血清更为敏感,这个差异可为胃癌治疗提供机遇。本研究首次揭示了上述三个药物相关抗癌机理,阐明了自噬在肿瘤研究中的重要作用,及其在改善肿瘤治疗中的临床应用价值和重要地位。


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