中国男性健康志愿者口服去甲文拉法辛缓释片对映体选择性药动学研究

【摘要】：背景去甲文拉法辛是第二代抗抑郁药文拉法辛的活性代谢物,分子中含有1个手性中心,临床上以外消旋体形式给药。去甲文拉法辛主要抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取,并部分抑制多巴胺的再摄取而发挥抗抑郁作用。去甲文拉法辛对肾上腺素能、Ml胆碱能及组胺Hl受体无明显亲和力,因此其不良反应较少,安全性高,口服一天一次,有较好的病人顺应性,已成为治疗成人严重抑郁症的一线药物。国外已有文献报道受试者口服去甲文拉法辛对映异构体药动学,但目前尚无口服去甲文拉法辛后在中国健康人体内的立体选择性药动学研究报道。目的建立快速、灵敏、简便的液相色谱-串联质谱法(LC-MS/MS)测定人血浆中去甲文拉法辛对映异构体,并应用于其在中国男性健康受试者体内的立体选择性药动学研究。方法以d6-去甲文拉法辛为内标,血浆样品碱化后,经乙酸乙酯液-液提取。流动相为100%甲醇含2.5 mmol·L?1甲酸铵、0.05‰甲酸以及0.05‰的1%氨水,以Astec ChirobioticTM V柱(100×4.6 mm,5μm)为分析柱,实现两对映异构体的色谱分离。流速为0.6 mL·min?1,进样体积为5.0μL,色谱运行时间为10 min。采用TSQ Quantum Vantage型三重四极杆串联质谱仪,加热电喷雾电离源,以选择反应监测(SRM)方式进行正离子监测,用于定量分析的离子反应分别为m/z 264→58,107(去甲文拉法辛对映异构体),m/z 270→64(内标,d6-去甲文拉法辛对映异构体)。结果测定人血浆中去甲文拉法辛两对映异构体的线性范围均为0.500~150 ng·mL?1,定量下限为0.500 ng·mL?1。待测物日内和日间精密度(RSD)均小于6.8%,准确度(RE)在?5.3~2.9%之间,符合生物样品分析相关要求。色谱运行时间为10 min,两对映体实现色谱分离,分离度约为1.65。本分析方法成功应用于12名中国男性健康志愿者空腹口服琥珀酸去甲文拉法辛缓释片100 mg后立体选择性药动学研究,结果表明在中国健康人体内去甲文拉法辛两对映异构体药动学参数相似。结论本文建立了手性LC-MS/MS法测定人血浆中去甲文拉法辛对映异构体,并进行了完整的方法验证。本方法具有灵敏度高、选择性好、简便、易操作的特点,并成功应用于琥珀酸去甲文拉法辛缓释片人体立体选择性药动学研究。