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基因组挖掘指导下费希新萨托菌代谢产物定向分离与活性评价研究

王石磊  
【摘要】:微生物次级代谢产物一直是药物先导化合物发现和创新药物研制的重要来源。如何经济快速地获得结构新颖的活性微生物天然产物已成为当今微生物天然产物研究与开发中的重点与热点。Neosartorya fischeri NRRL 181是一株已完成全基因测序的真菌。通过生物信息学的分析可知该菌具有丰富的次级代谢产物生物合成基因簇,其代谢产物类型远超过现有从该菌获得的化合物类型。本文第一章综述了基因组挖掘指导定向分离以及N.fischeri NRRL 181次级代谢产物的相关研究。第二章通过生物信息学分析预测了该菌十余类可能的次级代谢产物及其结构,第三章通过菌种小试筛选了近百种培养基,依据各类预测化合物的结构特征,在HPLC-DAD与UPLC-MS等仪器的指引下来寻找合适培养基。本文第四章选定了4种合适培养基进行了大规模发酵,并依据各类化合物的结构特征定向分离得到了cottoquinazolines、pyripyropenes、aszonalenins、aszonapyrones、fumitremorgins、gliotoxins等类型预测产物,共计35个,其中还包括了4个新化合物。本文第五章根据基因簇中“自抵抗基因”提供的信息,对部分化合物进行了定向活性评价,发现了数个活性极强的?-葡萄糖苷酶抑制剂,活性最强的的化合物4活性达到了阳性药阿卡波糖的11.7倍。作用机制研究表明该类化合物与现有上市的?-葡萄糖苷酶抑制剂具有不同的作用机制,为一类新型的?-葡萄糖苷酶抑制剂。本论文研究表明,与传统的分离方法相比较,基因组挖掘指导下的微生物天然产物定向分离,具有目标明确、分离效率高的优点。同时生物信息学分析有助于化合物的结构解析,并有望实现化合物活性的定向筛选。


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