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霜霉威暴露引起小鼠菌群失调及其影响

吴嗣圣  
【摘要】:在动物的肠道中聚居着数量庞大、种类繁多的微生物,它们被称为肠道菌群。近年,越来越多的研究证实这些微生物对动物健康起着关键作用,它们参与调控包括能量代谢和储存、免疫系统、生长发育、神经系统和行为在内的多种生理功能。目前的研究表明,包括抗生素、重金属、持久性有机污染物、农药和食品添加剂在内的多种环境污染物都可以对肠道菌群结构造成影响,导致一些生理功能的紊乱,进而加重甚至引发某些疾病的发生。霜霉威(Propamocarb,PM)是一种使用广泛的广谱内吸型杀菌剂,主要用于防治蔬菜、水果、花卉、草坪等植物上由真菌引发的疾病,它可以通过不同的途径进入动物肠道中,并可能对肠道菌群和代谢产生影响。本研究旨在研究不同条件PM暴露对小鼠肠道菌群结构的影响,以及分析由于肠道菌群结构改变而对生理功能产生的影响。首先,在饮水中以3、30、300 mg/L浓度的PM对雄性ICR小鼠暴露4周来研究短期高浓度PM暴露对小鼠的影响。研究结果显示,小鼠肝脏中三酰甘油(TG)水平显著上升,丙酮酸水平轻微上升;肝脏中调控糖脂代谢的关键基因如Cherbp、Fatp2、Acox、Screbp1c、Scd1、Dgat1等基因的表达水平显著降低;通过RT-PCR和16S r RNA基因测序方法,发现小鼠肠道菌群在门和属水平上发生了改变;结肠中脂蛋白酯酶(LPL)的表达水平和蛋白水平显著升高,短链脂肪酸(SCFAs)受体GPR41的表达显著降低;粪便代谢物中的琥珀酸、乳酸、甘油、烟酸、海藻糖、半乳糖、胆汁酸、SCFAs等与能量代谢有关的代谢物水平显著变化,此外,PM暴露还会引起三甲胺(TMA)的浓度也显著上升,该物质在人体中会转化为促动脉粥样硬化物质氧化三甲胺(TMAO)。以上结果表明,短期高浓度PM暴露会造成肠道菌群结构紊乱、菌群代谢物的变化以及肝脏中糖脂代谢紊乱。其次,进一步研究了低浓度长期PM暴露(更接近实际暴露条件)对小鼠的影响。通过饮水以1、3、10 mg/L浓度的PM对C57BL/6J雄性小鼠暴露PM 10周。结果表明:在体重、肝脏TG和肝脏总胆固醇等不发生显著变化的情况下,肝脏中调控糖酵解、脂肪酸(FA)转运、?-氧化、FA合成、FA释放、TG合成和TG转运的基因表达水平显著降低;肝脏中胆汁酸合成基因的表达水平显著下降,肝脏和回肠中负责调控胆汁酸肝肠循环转运的基因表达水平显著下降,肝脏中胆汁酸受体FXR的表达显著上升,肝脏中总胆汁酸浓度显著上升。同时用UPLC-MS/MS检测了血清中36种主要的胆汁酸组成,发现血清中胆汁酸结构发生了改变,TCA、UDCA、?MCA、?MCA、T?MCA和T?MCA的浓度显著升高;同时16S r RNA基因的高通量测序结果表明,PM暴露后小鼠粪便和盲肠内容物中的肠道菌群结构发生了显著改变,菌群中的优势菌种在PM暴露后也发生了变化;基于NMR的代谢组分析发现,粪便中肌酸、延胡索酸、乳酸、海藻糖和半乳糖等与能量代谢有关的菌群代谢物浓度发生了显著变化。同时与短期暴露结果相同,粪便中TMA浓度在低浓度PM暴露后也显著上升;肝脏中负责将TMA氧化为TMAO的限速酶黄素单氧化酶的浓度显著上升;心脏中一氧化氮(NO)浓度显著上升,但是一氧化氮合酶(NOS)的表达和酶活性显著降低,炎性因子NF-?B的表达显著上升。以上结果表明,虽然在生理指标上的变化不是很明显,但是长期低浓度PM暴露在转录水平上显著改变了小鼠的能量代谢和胆汁酸代谢,代谢上的变化又与肠道菌群结构和肠道菌群代谢物的变化密切相关,PM暴露引起的TMA浓度的升高会引起心脏中血管舒张功能的变化,这表明PM暴露可能会引起心血管疾病发生的风险。以上研究分析了PM对小鼠肠道菌群和代谢的影响,研究结果为评价杀菌剂PM的毒理效应提供参考。


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