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环境敏感性超支化聚合物的设计合成及其在药物控释中的应用研究

孙心克  
【摘要】:近几十年来,超支化聚合物因为在药物控制释放方面存在着巨大的潜在优势受到越来越多的关注。超支化聚合物是一类具有三维空间网状结构的聚合物,与传统的线性聚合物在各方面有着很大的区别,例如超支化聚合物可以有效的负载和靶向释放药物,此外超支化聚合物一般可以通过一步法制备。超支化聚醚(Hyperbranchedpoly(3-ethyl-3-(hydroxymethyl)oxetane), HBPO)因为其具有低分散性、低粘度、低毒性和表面具有大量可供改性的官能团等特点被广泛的用作疏水性药物载体。但超支化聚醚在作为药物载体方面仍然存在着一些不足,例如超支化聚醚的亲水性能有待进一步改善、在生物环境中的稳定性能不足、不具备环境响应性能,不能达到靶向输送药物的效果。因此对超支化聚合物进行进一步改性使其成为一种理想的药物载体便显得尤为重要。 本文首先合成了一种新型的具有pH和温度双重敏感的超支化聚合物HBPO-star-PDMAEMAs-SUC(PS)。采用核磁、动态光散射、透射电镜对产物的结构和形貌进行了分析。结果表明,PS在水溶液中以多分子胶束的形式存在,且随着聚2-(二甲氨基)乙基甲酰胺(PDMAEMA)链段的增长,胶束的粒径会逐渐减小。PS可以进一步通过N-N二环己基碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺(DCC/NHS)催化作用接枝叶酸,获得叶酸修饰的超支化聚合物(PS-FOL)。MTT测试表明合成的PS-FOL对海拉细胞的毒性较低。PS是一种具有pH和温度双重敏感的超支化聚合物,其水溶液会随着pH与温度的变化出现相转变现象。模型药物吲哚美辛被包覆进PS中来研究PS环境响应型输送药物的性能。实验结果表明PS药物复合物具有pH与温度敏感型释放药物性能,在碱性和温度接近相转变温度的环境中具有较高的药物释放速度。 与此同时本文又通过在HBPO表面接枝具有两性电荷的聚羧基内铵盐(Poly(carboxybetaine), PCB)的方法合成了一种新型的具有仿生性能的超支化聚合物HBPO-PCB。采用核磁、动态光散射、透射电镜对产物的结构和形貌进行了分析。结果表明,HBPO-PCB在水溶液中以多分子胶束的形式存在,且随着PCB链段的增加,胶束的粒径会逐渐减小。这种仿生型的超支化聚合物具有很好的抗非特异性蛋白质吸附性能,能够在蛋白质溶液中稳定存在。以吲哚美辛为模型药物对HBPO-PCB在细胞外负载和输送药物的性能进行研究。研究结果发现HBPO-PCB可以有效的负载吲哚美辛,药物负载率达到22.68wt%,且HBPO-PCB具有pH和蛋白质敏感型释放药物的性能。HBPO-PCB可以与经乙二胺修饰的叶酸分子(叶酸)和荧光分子(罗丹明B)通过DCC/NHS反应键合。通过荧光显微镜发现接枝有荧光链段罗丹明B的HBPO-PCB-RB胶束可以有效的通过细胞内吞作用进入海拉细胞内部。为了研究HBPO-PCB对癌细胞靶向输送药物的性能,阿霉素被作为抗癌药物载负进HBPO-PCB胶束,载负率为5.58wt%。细胞毒性实验发现没有载负抗癌药物的HBPO-PCB和HBPO-PCB-FOL胶束都具有很好的生物相容性能,而载负有抗癌药物的HBPO-PCB-FOL/DOX复合物胶束比HBPO-PCB/DOX复合物胶束具有更好的抑制癌细胞生长的效果,证明仿生型超支化聚合物HBPO-PCB将会是一种优异的药物载体。


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