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抗肿瘤药美法仑合成和生产工艺研究及优化

陆峥  
【摘要】:癌症是一种致死率很高的疾病,已经严重威胁全人类的健康。目前,全世界每年至少有数百万人因此导致死亡。我国是世界上人口最多的国家,同时也是癌症病人最多的国家,因此寻找一种能有效治疗癌症的方法已经非常的迫切。目前,医治癌症的方法比较多。但对绝大多数病人来说,还是以抗癌药物治疗为主,即化学治疗。在抗肿瘤药物中,烷化剂是使用比较早,应用比较广泛的一类药物。其中氮芥类是烷化剂抗肿瘤药物中非常重要的一种,也是临床应用的一类主要药物。本文研究的美法仑是一种氨基酸氮芥类抗肿瘤药物,以苯丙氨酸作为载体,其具有极强的细胞毒性。美法仑作为一种极强的烷化试剂,可以直接作用于生物细胞内的DNA,使DNA的富电子基团发生烷基化反应,进而使DNA丧失其原有的生理活性,无法进行复制分裂,最终导致细胞死亡。美法仑自1952年出现以来,其应用十分广泛,并且疗效值得肯定,开发本品具有极好的市场前景。目前,公开报道的美法仑的合成路线较多,但都有一定的缺点,有些路线过长,有些收率偏低,有些原料价格较高。本文通过查阅文献,参考已有的工艺流程,通过详细的实验对比,最终筛选出了一条较好的工艺路线。首先,选择价格便宜具有手性结构的对硝基-L-苯丙氨酸为起始原料,比较分析了各种不同氨基保护方法,选用邻苯二甲酸酐对氨基进行保护。同时,重点考察了不同添加剂对产品收率的影响,最终选择三乙胺做添加剂,并对三乙胺的用量进行了筛选。第二,用氯化亚砜-乙醇体系将羧酸乙酯化,相对于之前的工艺路线简化了反应操作,降低了对溶剂的水分要求,减少了副产物的产生,提高了产品收率。第三,用贵金属钯作为催化剂在氢气存在的条件下还原硝基为氨基,相比于之前的工艺流程减少了环境污染,并对催化剂用量和反应温度进行了筛选。第四,用通入环氧乙烷气体的方法使氨基发生羟乙基化反应,相比于之前的工艺简化了操作,提高了生产的安全性。第五,以氯化亚砜取代了常用的含磷类的氯化试剂进行轻基的氯代反应,提高了反应收率,降低了反应后处理的难度。最后,通过盐酸脱保护基,再利用氨水调节pH直接得到了产物,相较于之前的工艺简化了操作步骤。最终确定以对硝基-L-苯丙氨酸为起始原料,经过氨基保护、酯化、催化还原硝基、羟乙基化、氯代和脱保护成盐等六步反应得到美法仑盐酸盐。经过以上的优化,总收率可达48.0%。


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