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乳腺癌荷瘤机体的血象异常及其成因初探

姚敏敏  
【摘要】:目的癌症会诱导机体出现明显的血液系统功能异常,传统医学认为血的运化失常在乳岩的发生发展中起到重要作用。本课题拟通过分析乳腺癌荷瘤小鼠和乳腺癌患者的血液学和病理学特征,总结乳腺癌进展过程中造血功能异常的主要表现,并采用小鼠脾脏造血干细胞体外克隆形成实验,初步探索调节乳腺癌进展过程中造血干细胞分化的主要因子,寻找血的运化失常与乳岩进展之间的关系。方法第一部分:通过观察乳腺癌荷瘤小鼠的肺转移情况、原位瘤体积和重量、血常规参数、不同部位血流灌注量,分析和概括4T1乳腺癌荷瘤小鼠的血象异常现象及其特点。第二部分:收集乳腺癌患者和健康人群的临床资料。根据临床分期、肿块面积、回声团块数量、淋巴结转移情况、组织学分级、BI-RADS分级、手术及放化疗情况指标分组,比较不同分组乳腺癌患者外周血象与健康人之间的差异;探讨中性粒细胞-淋巴细胞比率(Neutrophil lymphocyte ratio,NLR)、血小板-淋巴细胞比值(Plateletlymphocyte ratio,PLR)与乳腺癌临床病理特征的关系;研究临床分期、组织学分级、淋巴结转移等情况与外周血象的相关性;同时对比分析手术前后、放化疗前后患者血液参数的变化。第三部分:分别采用正常小鼠、荷瘤小鼠脾细胞设置正常小鼠血清诱导组、荷瘤小鼠血清诱导组、转化生长因子(Transforming growth factor-β,TGF-β)诱导组、对照组四个组,观察脾细胞的粒细胞-巨噬细胞集落生成单位(Granulocyte macrophagic colony forming unit,CFU-GM)、红细胞爆裂型集落生成单位(Erythrocytic burst-forming unit,BFU-E)、巨噬细胞集落生成单位(Macrophagic colony forming unit,CFU-M)克隆形成数,流式细胞仪分析不同祖细胞的比例。结果第一部分:小鼠接种4T1乳腺癌细胞后,出现血瘀和急性贫血,血常规测试结果显示白细胞数量(White blood cells,WBC)、中性粒细胞数量(Neutrophils,NEUT#)、嗜碱性粒细胞数量(Number of basophils,BASO#)和嗜碱性粒细胞比率(Ratio of basophils,BASO%)显著增加,嗜酸性粒细胞数量(Number of eosinophils,EO#)和嗜酸性粒细胞比率(Ratio of eosinophils,EO%)显著降低,血小板数量(Platelets,PLT)增高,血小板压积(Plateletcrit,PCT)增高。激光多普勒血流成像(Laser Doppler Perfusion Imaging,LDPI)显示全身血流灌注降低。第二部分:1.与正常人群相比,乳腺癌患者的中性粒细胞比率(Ratio of Neutrophil,NEUT%)、NLR、PLR显著升高,差异有统计学意义(P0.05)。EO%、淋巴细胞比率(Ratio of lymphocyte,LYMPH%)、淋巴细胞数量(Lymphocyte,LYMPH#)、EO#、红细胞数量(Red blood cells,RBC)、血红蛋白(Hemoglobin,HGB)、平均血红蛋白浓度(Mean corpuscular Hemoglobin concentration,MCHC)显著降低,差异有统计学意义(P0.05)。2.手术后,乳腺癌患者WBC、NEUT#、RBC、HGB、单核细胞数量(Mononuclear,MONO#)、红细胞压积(Hematocrit,HCT)、血小板分布宽度(Platelet distribution width,PDW)明显下降,EO%、PCT、PLR、平均血小板体积(Mean platelet volume,MPV)显著升高,差异有统计学意义(P0.05);通过放化疗后,患者的LYMPH#、平均红细胞体积(Mean red blood cell volume,MCV)、平均血红蛋白量(Mean corpuscular hemoglobin,MCH)、PLT、PCT 显著下降,单核细胞比率(Monocyte ratio,MONO%)、MONO#、RBC、HCT、PDW显著上升,差异有统计学意(P0.05)。此外,手术后EO%、NEUT#有显著改善并且接近正常水平,MONO#、PLT在放化疗后显著改善并且接近正常。3.Pearson分析显示,手术前,患者组织学分级与平均红细胞血红蛋白浓度负相关(r=-0.318,P0.05),LYMPH#与回声团块数量显著正相关(r=0.296,P0.05);放化疗前,MONO#与临床分期负相关(r=-0.356,P0.05),PLT与回声团块数量显著正相关(r=0.320,P0.05),BI-RADS 分级与 PDW 负相关(r=-0.282,P0.05),最大回声团块面积与PDW负相关(r=-0.491,P0.01);放化疗后,Pearson相关系数显示,EO%与临床分期正相关(r=0.402,P0.01);EO#与临床分期相关(r=0.408,P0.01);EO%与 BI-RADS 分级呈正相关(r=0.386,P0.01),EO#与 BI-RADS分级呈正相关(r=0.374,P0.01)。4.分析NLR、PLR与临床病理各因素之间的关系,发现肿块面积越大,NLR和PLR数值越高,转移患者的PLR数值高于未转移患者,但无统计学意义(P0.05)。分析放化疗后NLR与肿块面积的关系,发现肿块面积越大,血常规中的NLR值越高,且差异有统计学意义(P0.01)。第三部分:脾细胞克隆形成实验结果显示小鼠接种荷瘤细胞后脾内CFU-GM、BFU-E、CFU-M的集落数较正常小鼠明显增多,差异有统计学意义(P0.05)。TGF-β与荷瘤小鼠的血清对肿瘤小鼠脾细胞的作用与正常小鼠脾细胞不同。荷瘤小鼠脾脏细胞诱导分化后,与模型组相比,TGF-β组CFU-GM数量显著增多,差异有统计学意义(P0.05)。分析其中不同系祖细胞的比例,发现CD115+的巨核系祖细胞及Gr-1+/CD11b+的粒系祖细胞比例显著增加,差异有统计学意义(P0.05)。结论乳腺癌的增殖和转移过程使机体呈现白细胞、中性粒细胞、血小板数量增高,红细胞计数下降,PLR和NLR增加等血象异常现象,机体表现出慢性炎症、血瘀以及贫血,外周血免疫负调节因子增加,有助于乳腺癌的原位增殖和免疫逃逸。手术、放化疗等治疗手段,使瘤体变小甚至消失,使其血象异常趋向正常化。而乳腺癌荷瘤机体的造血异常,可能与乳腺癌组织分泌的TGF-β等各类生长因子诱导造血干细胞分化失衡有关。TGF-β能明显促进荷瘤小鼠脾脏造血干细胞的增殖能力,促进CFU-GM集落的生成,诱导脾脏造血干细胞向巨核系、粒系祖细胞分化,但对正常小鼠的脾脏造血干细胞具有反作用。


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