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胸腺分泌功能在4T1乳腺癌生长及转移中的作用及补益中药对荷瘤小鼠胸腺分泌功能的影响

水艳梅  
【摘要】:目的乳腺癌是目前女性最常见的恶性肿瘤之一,胸腺作为重要的免疫器官之一,在机体遭受“异己”入侵的时候发挥着不可或缺的作用。课题组前期研究发现,胸腺功能的失衡对乳腺癌的发展有着一定程度的影响。因此,本课题拟通过体内外实验探讨胸腺功能在乳腺癌肿瘤生长和转移过程中发挥的作用,并结合几味补益类中药,观察其对荷瘤小鼠胸腺功能的影响。方法第一部分选取健康雌性BALB/c小鼠60只,同源BALB/c nude小鼠20只,分为:正常组、模型组、D-半乳糖(D-Gal)组、胸腺法新(Tα1)组、环磷酰胺(CTX)组、多柔比星(DOX)组、裸鼠正常组、裸鼠模型组等8组造模。实验期间每5天测量小鼠体重以及肿瘤体积;活体荧光成像系统检测肿瘤生长及转移情况;q PCR法检测外周血中TRECs表达情况,评估胸腺近期输出功能;基因芯片技术比较肿瘤组织全基因组m RNA表达水平的差异;ELISA法检测外周血中相关胸腺素的表达。第二部分分别用腺/慢病毒包装的载体感染4T1-Luc细胞,q PCR法检测胸腺素相关基因过表达/沉默情况;MTT法、细胞划痕实验和Transwell小室法分别检测腺/慢病毒感染后对4T1-Luc细胞增殖、迁移和侵袭能力的影响。第三部分选取健康雌性BALB/c nude小鼠80只,随机分为8组:正常组、模型组、GFP对照组、Ad-PTMα组、Ad-Tβ15b1组、空载对照组、PTMα-sh RNA组、Tβ15b1-sh RNA组。实验期间每5天测量小鼠体重以及肿瘤体积;活体荧光成像系统检测肿瘤生长及转移情况;计数肺组织表面转移灶数;组织病理学法观察肺、肿瘤的组织病理学变化。第四部分选取雌性BALB/c小鼠,制备4T1-Luc荷瘤小鼠模型,造模4周后剖取胸腺组织,组织块贴壁法分离胸腺上皮细胞。结晶紫法检测不同中药提物对荷瘤小鼠胸腺上皮细胞增殖能力的影响;q PCR法检测不同中药提取物对胸腺上皮细胞中胸腺素相关基因表达的影响。结果第一部分D-Gal组、DOX组和BALB/c nude模型组肿瘤肺转移早,BALB/c nude模型组肺转移灶数目较BALB/c荷瘤小鼠各组明显增多。处理3周后,Pearson相关系数分析显示,肿瘤体积与胸腺系数(R=0.479,P=0.028)呈现正相关。处理5周后,肿瘤重量(R=0.542,P=0.001)、肿瘤转移数(R=0.674,P=0.000)以及肿瘤体积(R=0.532,P=0.004)均与胸腺系数呈现正相关。q PCR结果显示随着年龄的增长,外周血中TRECs的表达水平降低。基因芯片技术筛选出胸腺相关基因共94个,其中胸腺素相关的上调最明显和下调最明显的基因分别为PTMα和Tβ15b1。ELISA结果显示处理3周时,Tα1组PTMα表达水平显著降低(P0.05)。第二部分PTMα、Tβ15b1基因过表达或沉默对4T1-Luc乳腺癌细胞增殖能力无明显影响。PTMα基因沉默后细胞迁移能力增强,差异有统计学意义(P0.05)。PTMα基因过表达后,细胞侵袭能力减弱;PTMα基因沉默后细胞侵袭能力增强,差异均无统计学意义。第三部分PTMα基因过表达仅在早期促进肿瘤生长及肺转移,晚期对肿瘤生长和转移无明显影响;Tβ15b1过表达早期促进肿瘤生长,晚期抑制其生长;Tβ15b1基因沉默抑制肿瘤肺转移,差异无统计学意义。第四部分淫羊藿水提物各剂量组促进胸腺上皮细胞增殖。给药后PTMαm RNA表达情况:当归低剂量组、淫羊藿高剂量组抑制PTMα表达水平(P0.05);当归高剂量组促进PTMα的表达(P0.05)。给药后Tβ15b1 m RNA表达情况:当归中高剂量组、枸杞中高剂量组和淫羊藿高剂量组抑制Tβ15b1表达量(P0.05);黄芪中剂量组、淫羊藿低中剂量组促进Tβ15b1表达(P0.05)。给药后Tα1 m RNA表达情况:各给药组显著降低Tα1表达水平(P0.01)。结论1、乳腺癌的发展和转移与胸腺的功能状态有关,胸腺组织分泌的PTMα和Tβ15b1可能影响乳腺癌的发展和转移,其涉及的过程复杂。2、黄芪、枸杞、当归这三味中药可能是通过影响胸腺上皮细胞的分泌功能继而影响免疫细胞的数量,发挥抗肿瘤作用。而淫羊藿,可能通过直接影响胸腺上皮细胞的数量从而影响其他活性物质的分泌间接发挥抗肿瘤作用。


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