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β-榄香烯的亲水性氨基酸及寡肽修饰研究

王芬  
【摘要】:β-榄香烯是中药温莪术中主要的抗癌活性成份,拥有抗肿瘤与免疫调节的“双重效应”,在临床上有着较广阔的应用前景。可β-榄香烯的构造中只含碳、氢元素,属于脂溶性药物,水溶性差,制约了它的生物活性,限制了其治癌疗效。 本论文利用生物相容性良好和水溶性较强的赖氨酸、脯氨酸、甘氨酸及其组成的寡肽,对β-榄香烯结构进行了探索修饰。利用选择性最佳的烯丙位的氯代反应,先合成β-榄香烯单氯代物,然后通过双分子亲核取代反应(SN2反应),在β-榄香烯母体结构中引入赖氨酸和脯氨酸,参考肽合成的固相合成法相继连入第二个氨基酸,最后得到β-榄香烯寡肽衍生物。利用IR、1HNMR、MS对目标化合物进行结构表征。依据2010《中国药典》第二部所规定的溶解度标准,对目标化合物在25℃纯净水中进行了溶解度测试,结果表明:N-(β-榄香烯-13基)-脯氨酸水溶性为56.5mg/mL,N-(β-榄香烯-13基)-赖氨酸水溶性为25.8mg/mL,N-(β-榄香烯-13基)-赖氨酸-赖氨酸水溶性为123mg/mL,N-(β-榄香烯-13基)-赖氨酸-脯氨酸水溶性为157mg/mL,N-(β-榄香烯-13基)-赖氨酸-甘氨酸水溶性为107mg/mL,以上化合物与几乎不溶水的β-榄香烯相比,其水溶性都有明显提高。选用人体肺癌(A549)、人宫颈癌细胞(HeLa)、胃癌细胞株(SGC-7901)和人神经胶质瘤细胞(U251)进行体外抗癌活性测试,采用噻唑蓝法(MTT)测定目标化合物对癌细胞的增殖抑制作用,结果显示:N-(β-榄香烯-13基)-脯氨酸对A549细胞有抑制作用,其IC50值为0.196μmol/mL;N-(β-榄香烯-13基)-赖氨酸对HeLa、SGC-7901细胞有抑制作用,其IC50值分别为0.118μmol/mL,0.135μmol/mL;N-(β-榄香烯-13基)-赖氨酸-赖氨酸对HeLa、U251细胞有抑制作用,其IC50值分别为0.379μmol/mL,0.235μmol/mL。初步研究表明本论文所合成的β-榄香烯氨基酸和寡肽衍生物表现出较好的水溶性和抗癌活性,有一定的研究意义与应用价值。


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