新型谷胱甘肽响应三嵌段聚前药两亲分子的构筑与纳米结构调控

【摘要】：功能高分子材料作为药物控制释放载体已成为当前生物医药领域最热门的研究方向之一。本论文集中研究了肿瘤组织的微环境,特别是基于GSH(谷胱甘肽)还原性响应药物载体的设计以及特殊纳米结构的构筑及其对生物功能的影响。第一章简要介绍了最近智能响应性聚合物应用于药物纳米载体的发展状况以及通过分子设计和自组装的手段,调控纳米粒子的结构和改善材料聚集态结构、形貌、维数和尺寸,从而优化其生物医药性能。第二章提出了“聚前药两亲分子”(Polyprodrug amphiphiles)的概念,通过大分子自组装(Self-Assembly)的方法,实现了不同形貌的两亲性嵌段聚合物纳米载体的构筑。第三章中首先研究了不同纳形貌药物载体的生物学效应,其次探讨了纳米载体中负载两种不同抗肿瘤药物实现协同治疗的效果。本论文的工作如下： 1.采用甲基丙烯酰氯、二羟乙基二硫醚和三光气为原料,对抗肿瘤药物-喜树碱内酯环上20位的羟基进行改性,引入二硫键和碳酸酯键基元,制备了一种在病灶组织高浓度GSH条件下,可以快速释放活性药物的喜树碱前药单体(CPTM)。利用可逆加成-断裂链转移(RAFT)聚合,采用聚乙二醇两端改性的大分子链转移试剂,成功合成了两端为聚前药嵌段,中间为亲水链聚乙二醇的两亲性三嵌段聚合物PCPTM-b-PEG-b-PCPTM。此类既含有亲水链又含有聚合前药嵌段的两亲性分子,由中科大刘世勇课题组命名为“聚前药两亲分子"(polyprodrug amphiphiles)。通过组装条件控制,可以得到多种复杂纳米结构：球形纳米粒子(Nanospheres)、齿轮型盘状粒子(Gear like disks)、大复合胶束(Large compound micelles)和错列堆积的片层结构(Staggered lamellae)。 2.研究不同纳米结构的生物效应时发现,片层结构和大复合胶束都具有极快的细胞内吞速率。大复合胶束结构的纳米粒子由于疏水核中存在亲水微区,具有更快的药物释放速率以及较大的体外细胞毒性。聚合前药两亲分子三嵌段聚合物的可控分级自组装和其表现出的形貌依赖性生物功能是自组装和抗肿瘤材料的重要突破,开辟了新一代纳米药物载体的新领域。 3.针对聚前药两亲分子的复合功能化,特别是因为长期化疗过程中肿瘤细胞会产生耐药性,我们将另外一种抗肿瘤药物阿霉素包埋在聚前药两亲分子组装体中,在肿瘤细胞还原性环境中,释放喜树碱原药,同时组装体结构开始解离,内核的亲水性提高,物理负载的阿霉素逐渐从疏水微区中扩散,实现智能性控制释放两种抗肿瘤药物。进一步通过体内、体外实验发现,通过聚前药两亲分子包埋第二种抗肿瘤药物得到的纳米药物载体,相较于单一的聚前药两亲分子具有更大的细胞毒性,同时表现出协同效应,显著提高了化疗效果。