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分枝杆菌氧化还原相关蛋白蚯蚓血红蛋白MSMEG_3312和广谱胁迫蛋白Rv1996耐药机制的研究

黄鹂歌  
【摘要】:结核分枝杆菌(Mycobacterium tubercuosis,M.tb)是一种古老的病原体,可以引起结核病(tuberculosis,TB)。每年因感染结核分枝杆菌导致的死亡人数约200万。多耐药结核和泛耐药结核的出现给人类健康造成了巨大威胁,对其耐药机制的研究,将为防痨工作提供理论基础和技术支撑。在本文的研究中,我们探索了分枝杆菌氧化还原蛋白在其药物抗性中的可能作用。在结核分枝杆菌模式菌株M.smegmatis中,我们预测得到MSMEG_3312是一个蚯蚓血红蛋白样蛋白,可以可逆地与氧结合。根据其结构和功能,我们推测MSMEG_3312可能与维持耻垢分枝杆菌中的氧平衡有关。通过基因敲除得到了msmeg_3312突变菌株,通过对突变菌株进行药物筛选,发现与野生菌株mc2155相比,msmeg_3312敲除菌株表现为抗大环内酯类抗生素,而且回补msmeg_3312部分丧失了这种耐药表型。为了证实这一表型,我们先后测定了突变株的生长曲线和药物平板耐受性。实验表明,msmeg_3312敲除菌株相对于野生型,对大环内酯类药物更加耐受,而大环内酯类药物是通过与核糖体50S亚基相结合来发挥作用的。msmeg_3312敲除菌株仅仅对大环内酯类药物有抗性,对作用于核糖体的其他药物,如四环素类、氨基糖苷类以及氯霉素类药物,敲除菌株和野生菌株没有抗药性差异。进一步研究其启动子表达发现,大环内酯类抗生素的胁迫在统计上显著下调msmeg_3312启动子的表达。在此,我们第一次提出蚯蚓血红蛋白样蛋白MSMEG_3312可能与菌株的耐药性有关,并且通过在耻垢分枝杆菌中的实验,建立了相关的研究方法和技术。在体内,Rv1996过表达的pMV261-Rv1996-BCG菌株相对于对照组菌株pMV261-BCG表现出了对INH敏感对H2O2耐受的表型,显示Rv1996与体内ROS调控有关。以耻垢分枝杆菌中的实验为模型,我们进行了后续的实验。质谱分析发现这是因为Rv1996过表达在某种程度上影响了过氧化氢酶-过氧化物酶KatG的缘故。进一步实验表明,Rv1996过表达并不引起/katG突变,并且在mRNA水平不影响katG的表达;KatG过氧化氢酶-过氧化物酶活性染色以及NBT还原实验等实验结果显示,过度表达Rv1996的M.BCG中KatG的过氧化氢-过氧化物酶酶活性增强了。因此我们推测,结核分枝杆菌广谱胁迫蛋白Rv1996过表达增加了 KatG活性,进而增加了其活化INH的能力,使得菌株表现出对INH敏感的表型。我们的研究将为防痨工作提供科学基础。


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