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用于肿瘤靶向药物传输和磁共振成像的多功能聚合物纳米载体的研究

李小杰  
【摘要】:“诊断及治疗纳米药物”可以同时实现对肿瘤的靶向诊断及药物输送,进而实现癌症的同步诊断和治疗。高分子科学的发展使得我们可以按照需求设计并合成多功能聚合物纳米载体。本论文设计并合成了不同体系的多功能星形聚合物,集成肿瘤靶向基团、抗癌药物和T_1型MRI探针于一体,并初步研究了多功能聚合物纳米载体在药物传输和磁共振成像诊断中的应用。具体研究工作包括以下两个部分: 1.通过开环聚合(ROP)、原子转移自由基聚合(ATRP)及点击化学合成了多功能两亲性多臂星形嵌段聚合物,H40-PCL-b-P(OEGMA-Gd-FA)。在水溶液中,H40-PCL-b-P(OEGMA-Gd-FA)为稳定的核-壳结构单分子胶束,包含超支化聚酯H40核,PCL疏水内壳,以及含有肿瘤靶向分子叶酸及MRI增强对比试剂(DOTA)Gd的POEGMA亲水外层。该单分子胶束可以高效地负载疏水抗癌药物紫杉醇,其对紫杉醇的释放具有可控释放的特点。表层接有叶酸的H40-PCL-b-P(OEGMA-Gd-FA)单分子胶束在叶酸受体介导内吞作用下,比相同条件下不含叶酸的H40-PCL-b-P(OEGMA-co-AzPMA)单分子胶束有更强的细胞毒性。体外磁共振成像显示单分子胶束比小分子alkynyl-DOTA-Gd有更好的成像效果。老鼠磁共振成像显示单分子胶束在动物体内具有良好的稳定性、较长的血液循环时间和显著的MRI对比度增强。 2.利用原子转移自由基聚合(ATRP)合成了基于β-环糊精的14臂星形聚合物(N_3)_7-CD-(PHPMA)_(14),然后通过酯键和pH敏感的氨基甲酸酯键分别将叶酸和阿霉素连接到PHPMA上,最后利用点击化学将DOTA-Gd接到β-环糊精上得到多功能14臂星形聚合物,(DOTA-Gd)_7-CD-(PHPMA-FA-DOX)_(14)。在水溶液中,(DOTA-Gd)_7-CD-(PHPMA-FA-DOX)_(14)可组装得到粒径大约为20-30 nm的聚合物纳米粒子。体外药物释放实验显示(DOTA-Gd)_7-CD-(PHPMA-FA-DOX)_(14)纳米粒子的药物释放速度有pH响应性,在酸性条件下可以较快速放出阿霉素,pH越低释放速度越快。细胞毒性实验显示接有叶酸和阿霉素的(DOTA-Gd)_7-CD- (PHPMA-FA-DOX)_(14)对Hela细胞有很好的抑制作用。体内、体外磁共振成像显示纳米粒子可以显著增强MRI对比度以及在血液中长时间循环,从而可能应用于肿瘤靶向磁共振成像诊断与pH响应药物释放治疗。


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