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花生四烯酸对大鼠下丘神经元甘氨酸受体介导电流的调控作用

汪军  
【摘要】:背景:花生四烯酸(arachidonic acid,AA)是一种多不饱和脂肪酸(polyunsaturated fatty acid,PUFA),由胞浆磷脂酶A_2 (PLA_2),磷脂酶C (PLC)以及磷脂酶D (PLD)等裂解内质网和核膜的磷脂分子释放而形成。花生四烯酸在神经系统中起着非常重要的调控作用,在很多神经疾病以及衰老过程中都观察到了花生四烯酸浓度的改变。在中枢神经系统中,花生四烯酸及其代谢产物几乎可以调控所有已知的离子通道以及很多神经递质的转运体,且总体上对神经元是兴奋性的作用。 甘氨酸受体是中枢神经系统最重要的抑制性受体之一,在脑干及以下的低级中枢神经系统中甘氨酸是主要的抑制性神经递质。甘氨酸受体在正常生理以及病理生理特别是在发育过程中的作用正受到越来越多的关注,然而花生四烯酸对甘氨酸受体的调控作用却一直未见报道。本论文旨在探讨花生四烯酸对大鼠下丘神经元上甘氨酸受体的调控作用以及机制。 方法:本研究在原代培养的大鼠下丘神经元和转染甘氨酸受体不同亚基的HEK293T细胞上采用传统全细胞膜片钳记录方法研究花生四烯酸对甘氨酸受体的调控作用及其机制。在记录下丘神经元时膜电位被钳制在-60 mV,HEK293T细胞被钳制在-50 mV。本实验使用“Y管”快速给药系统。 结果:(1)花生四烯酸浓度依赖性的抑制甘氨酸诱导的电流(I_(Gly))。本研究发现在全细胞电压钳记录模式下,100μM的花生四烯酸本身不能诱发任何电流,但却能可逆的浓度依赖性的抑制50μM甘氨酸诱导的电流,IC_(50)=24.0±2.3μM。(2)近半效浓度的花生四烯酸使得I_(Gly)的浓度效应曲线右移,且花生四烯酸同样可以抑制饱和浓度甘氨酸诱导的电流,说明花生四烯酸是以非竞争的机制抑制I_(Gly)。(3)花生四烯酸对I_(Gly)的抑制作用具有膜电位依赖性。本研究发现花生四烯酸并不影响甘氨酸受体的离子选择性,却电压依赖性的抑制甘氨酸受体介导的电流,膜电位为正值时花生四烯酸的抑制作用比膜电位为负值时大。(4)花生四烯酸对I_(Gly)的抑制作用依赖于给药模式,本研究发现在共给药模式下花生四烯酸即可以抑制I_(Gly),表明花生四烯酸对I_(Gly)的作用非常快速,而顺序给药模式下花生四烯酸也极显著的抑制了I_(Gly),说明花生四烯酸对甘氨酸受体的作用不依赖于通道的开放。(5)胞内微透析花生四烯酸对I_(Gly)没有影响,而微透析花生四烯酸以后胞外给药同样可以抑制I_(Gly),表明花生四烯酸对甘氨酸受体的作用位点在胞外而不在胞内。(6)花生四烯酸具有加速I_(Gly)脱敏的作用,在共给药模式下花生四烯酸即可以明显加速I_(Gly)脱敏,而且花生四烯酸同样加速了饱和浓度甘氨酸诱导电流的脱敏。(7)花生四烯酸对甘氨酸受体的作用没有亚基特异性但具有亚基依赖性,本实验在HEK293T细胞上表达同聚体α1-,α2-,α3-和异聚体α1β-,α2β-,α3β-六种不同亚型的甘氨酸受体,本研究发现花生四烯酸对包含α1亚基的受体的抑制作用明显小于包含α2和α3亚基的受体。 结论:本论文研究结果表明,花生四烯酸非竞争性地和亚基依赖性地直接抑制了甘氨酸受体介导的电流,提示了花生四烯酸可能在调节甘氨酸能突触传递过程中起着重要的作用。花生四烯酸可能是作为一种变构的调节剂作用于甘氨酸受体上的。本研究结果有助于我们进一步了解花生四烯酸在神经系统中对离子通道的调控作用。


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