酶和团簇等复杂构型空间的路径优化

【摘要】：计算化学是近几十年来发展最快的一门学科，对生物和化学体系进行理论计算和模拟，可以非常明确和直观地研究各种体系的稳定结构和反应机理。计算化学的方法已经被广泛应用于材料，催化和生物化学领域的研究。 生命科学已经成为一门实验、计算、理论相结合的综合性学科。在生物体内，每秒钟要进行成万上亿次的生物化学反应。如此繁多复杂的生物化学反应能在生物体内有条不紊的进行，取决于两大条件的保障：能源保障：ATP和生物催化剂保障：酶。其中酶是保证生物化学反应有序进行的因素，生物体内几乎所有的化学反应都是在酶的高效催化作用下进行的，它能显著地催化各种生化反应过程，促进生物体的新陈代谢。酶反应机理的研究主要是探讨酶作用高效率的原因以及酶反应的重要中间步骤，是当代生物化学的一个重要课题。近些年来，三维酶结构的解析技术和基因工程，如点突变技术，都取得了巨大的进展，使得人们对酶的结构有了原子水平的了解，据此推测出酶的催化原理，并对酶反应动力学进行了深入地探索。不过，如何区分不同的酶反应机理，哪些氨基酸残基对催化反应有贡献，酶的结构与其催化功能是如何相关的，过渡态、中间物的结构如何，酶催化的反应路径是什么样的，这些问题还不是实验所能完全能解决的。计算机模拟的方法成为解释，补充实验数据的强有力的手段。特别对于酶反应的计算机模拟，它的最大优势就是能对反应的细节进行实时俘获。 本论文第一部分的工作利用了QM/MM模型的方法研究了克氏锥虫唾液酸转移酶的催化机理。首先利用NEB的方法获得了反应的最低能量路径和过渡态。平衡后的天然态酶TcTs与底物α-(2,3)-唾液酸-乳糖复合物的结构表明：与其它保持型的糖苷水解酶一样，氨基酸残基Asp59，Tyr342和Glu230与底物的相对位置以及关键原子间距离符合他们作为酸碱催化剂的要求。关键的原子间距离沿最低能量路径的变化表明：随着反应的进行，Glu230靠近Tyr342，它们之间的氢键距离变短，Tyr342将质子转移给Glu230，增强了Tyr342酚氧负离子的碱性，更有利于Tyr342亲核进攻糖苷键。同时，Asp59作为酸，提供质子给糖苷键断裂后的离去基团。过程中，伴随着唾液酸的单糖糖环从扭曲的船式构象向松弛的椅式构象的转变，从而更有利于稳定生成的共价唾液酸-酶中间产物。第二步，唾液酸从共价中间产物转移到β-半乳糖基受体分子则是上一反应的逆反应。计算机模拟的结果与实验推测的乒乓双置换酸碱催化的机理一致，是对实验结论的有力支持。 第二部分的工作是对模型势——Morse势的多维势能面的探索，讨论了势函数作用程对团簇构型的影响。团簇的实验和理论研究一直是一个异常活跃的领域。对于它的研究，不仅有助于探索和解释气相到凝聚相过渡的本质以及金属催化，燃烧过程，晶体生长、成核和凝固、相变、溶胶、薄膜形成和溅射，宇宙起源的本质等，而且有着广泛的应用前景，如开发超导材料、高效率催化剂等。由于团簇的尺寸效应，由团簇制造和发展的特殊性能的新材料具有奇异的物理化学性质。本文中通过动态格点搜索算法，搜索到了Morse团簇（161≤N≤240）的可能的全局最小结构（ρ0≥3.0），得到了这个尺寸范围内不同的势函数作用程下的幻数结构。从0K温度下的“相图”可以看出全局最优结构随团簇尺寸N和作用程ρ0的变化情况：随粒子间相互作用程的减小，全局最优结构从无序结构演变到二十面体结构，再到应力较小的十面体，最后是无应力的密堆积的结构。在中等相互作用程时，Mackay二十面体要比anti-Mackay二十面体更稳定。与N≤160的团簇最优结构相比，这个范围内的尺寸效应对结构的影响则变得很小。Morse团簇的全局最优结构可以看作是一个结构数据库，在判定其他原子或分子团簇的全局最优结构时可以作为参考数据库，同时借此可以了解多维势能面的一般特征。这些结构数据库将会对从事气相团簇研究实验工作者和从事团簇全局优化的课题组有重要的帮助。