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HBV mRNA通过抑制let-7a促进肝癌的发生

邓蒙蒙  
【摘要】:肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)是全世界发病率位列第五的癌症。乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus,HBV)慢性感染是肝癌发生的一个主要的病因,研究发现病毒蛋白因子(如病毒X蛋白HBx、S蛋白HBs等)、慢性炎症、病毒基因整合到宿主染色体等均可诱导HCC发生,HBV慢性感染引发HCC的机制仍有待深入研究,这对于发现治疗乙肝慢性感染引起的肝细胞癌的新靶标具有重要意义。近期我们提出了竞争性病毒RNAs(competitive virus RNAs,cvRNAs)的概念:HBV mRNAs和宿主mRNAs之间拥有共同的miRNA结合序列,HBV mRNAs通过共享的miRNA反应元件与相应的宿主mRNAs竞争性结合感染细胞中的miRNAs池,导致HBV mRNAs可能直接调控相应宿主mRNAs的水平。鉴于HBV感染过程中通常通过共价闭合环状DNA(covalently closed circular DNA,cccDNA)表达大量冗余的mRNA,预期病毒与宿主细胞mRNA之间存在直接调控关系,这可能在HCC发生和发展中发挥重要作用。本研究中,主要探讨大量表达的HBV mRNAs能否通过调节共享的miRNA,上调宿主中具有相同miRNA结合位点的基因的表达,分析该过程是否参与HCC的发生。Let-7a是高度保守的let-7家族成员之一,我们选择let-7a是因为它是肝脏中预测的同时靶向C型和D型HBV转录本的宿主miRNAs中丰度最高的miRNA之一,而且它在HBV相关的肝细胞癌中水平显著下调。首先,通过基因表达谱分析HBV mRNA调节的miRNAs及宿主mRNA表达谱,我们发现HBV pre-C/C mRNA上调多种let-7a靶点。随后,通过软件预测发现在HBV pre-C/C、pre-S和S mRNAs的第86至108位碱基处有一个let-7a的结合位点,并通过结合位点突变实验和双荧光素酶报告基因检测系统加以证实。在HBV转染和感染的肝细胞中,发现HBV mRNAs对let-7a的隔离和抑制作用,而且在HBV感染的单个肝细胞中HBV mRNA水平远高于let-7a的水平,提示病毒mRNA可有效作用于let-7a,而且HBV mRNAs对let-7a的这一作用依赖于let-7a反应元件。进一步的机制研究发现一旦病毒mRNA表达,与AG02结合的let-7a靶基因(例如c-myc、K-RAS和CCR7)显著减少,提示let-7a对其靶基因及其信号通路的抑制作用也随之解除。同时,在HBV感染的HCC患者中也发现let-7a的水平不仅明显下调,而且与肝脏内的pre-S2mRNA水平呈负相关。最后,体外和体内实验均证明HBV对let-7a的抑制作用可促进肝细胞克隆形成和肝肿瘤生长,这为查明HBVmRNAs直接参与致癌作用提供了依据。综上所述,我们的研究表明,HBVmRNAs通过let-7a反应元件依赖的模式吸附和隔离let-7a,从而解除let-7a对其靶基因(例如c-myc、K-RAS和CCR7)的抑制作用,进而在HCC发生发展中起着促进肝细胞恶性转化和生长的作用。鉴于HBV感染过程中,病毒mRNAs、宿主miRNAs及其靶mRNAs之间广泛的相互作用,本研究阐述了病毒mRNA直接参与调节宿主细胞的信号通路,为揭示慢性HBV感染向HCC的转化提供了新的机制和治疗靶点,同时也提示病毒与宿主之间的相互作用不仅仅局限于蛋白因子,病毒-宿主mRNA之间也可能存在直接相互作用。


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