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“后依波加”天然产物的全合成研究

谈东兴  
【摘要】:“后依波加”吲哚生物碱因其具有独特罕见的骨架结构和显著的镇痛及抗肿瘤等生物活性,引起了众多合成化学家的兴趣。该类吲哚生物碱普遍含有[6/5/7/6/6]五环稠环骨架体系,分布在含有C16位全碳季碳手性中心的aza-[3.3.1]桥环骨架周围。众所周知,全碳季碳手性中心的构建一直是有机合成领域的难点,而含有全碳季碳手性中心桥环骨架的构建更是给合成该家族天然产物带来了极大挑战。因此发展高效、快速构建含有C16位全碳季碳手性中心的aza-[3.3.1]桥环骨架新方法,并将其用到该家族天然产物的全合成中,具有十分重要的意义。本论文的主要工作包含两部分内容:第一部分:不对称Michael/aldol串联反应方法构建aza-[3.3.1]桥环骨架我们设计并开发了以色胺衍生物为底物、丙烯醛为受体的不对称Michael/aldol串联反应,应用此方法成功构建了“后依波加”吲哚生物碱中含有C16位桥头全碳手性季碳的aza-[3.3.1]桥环骨架。该方法采用廉价易得的金鸡纳生物碱衍生的季铵盐为催化剂,经过条件优化,得到的桥环目标化合物收率最高可达69%(2步),对映选择性最高可达99%。通过对底物拓展发现,该方法不仅适用于吲哚环不同位置带有供吸电子取代基的底物,还耐受Phth保护基上的各种取代基。对不同结构的丙烯醛受体筛选表明,α-取代的丙烯醛也可以获得高收率及对映选择性。第二部分:“后依波加”吲哚生物碱的不对称全合成我们以邻苯二甲酰基保护的含有氰基的色胺衍生物为原料,2-乙基丙烯醛为Michael受体,通过不对称Michael/aldol串联反应以克级规模制备了 C20位含有乙基的aza-[3.3.1]桥环内酰胺酮,随后经过Saegusa氧化、分子内的SN2'亲核取代反应、Raney Ni参与的氰基还原、I2/KOH介导的醛基氧化酯化和催化剂控制的高立体选择性氢化双键等关键反应,以13-14步的线性步骤,3.5%-5.6%的总收率完成 了“后依波加”吲哚生物碱(-)-demethoxychippiine、(-)-3-O-methyl-demethoxychippiine(taberhaine B)、(-)-3-hydroxy-3,4-secocoronaridine的首次不对称全合成,同时完成了 一个天然产物类似物Demethoxytabercarpamine I和两个非对映异构体 20-epi-demethoxychippiine 和 20-epi-3-O-methyl-demethoxychippiine 的合成工作。在此之后,我们再次采用邻苯二甲酰基保护的氰基色胺衍生物为原料,丙烯醛为Michael受体,经过不对称Michael/aldol串联反应、一锅法氧化/内酰胺化关环、Saegusa氧化、Pd催化的Stille偶联和Barton-McCombie自由基脱羟基等关键反应,以11步,5.6%的总收率完成了“后依波加”吲哚生物碱(+)-Tronocarpine的更高效全合成。


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