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蛋白质组学技术在细胞生物学研究中的应用

缪勇  
【摘要】:蛋白质-蛋白质相互作用网络调控着细胞的动力学,构成了细胞生长,运动和分化的可塑性。从分子机制上阐明蛋白质-蛋白质相互作用是了解细胞动力学和可塑性的基础。基因组测序的完成和当代质谱技术的发展推动了解决复杂生物学结构的蛋白质组学的发展。利用蛋白质组学分析,我发现了一个新ARF6 GTPase激活蛋白ACAP4,这个蛋白在细胞迁移过程中起着重要作用。 在细胞分裂过程中,染色体的分离是受到纺锤体微管与动点的结合编排调控的。在向两极分离的染色单体之间的微管很规律地重组成高度有序的中心纺锤体,这是开始和进行胞质分裂的必要条件。中心纺锤体的组织需要有丝分裂马达蛋白和包含Aurora B激酶,survivin,INCENP的染色体旅客蛋白复合物。已有的模型显示INCENP定位Aurora B到需要它活性的地方,而survivin的精确功能还并不清楚。在剖析中体蛋白质组成的研究中,我们鉴定出了微管马达蛋白MKLP2。鉴于MKLP2独特的分子结构及在有丝分裂期细胞中的动态重定位,我随之对MKLP2进行了系统的功能研究。在这里我的研究显示了,人类的survivin控制Aurora B激酶的活性和它经由MKLP2介导的中心纺锤体重定位。我们发现survivin结合MKLP2的C末端,破坏survivin-MKLP2的这一结合会抑制AuroraB-INCENP定位改变到中心纺锤体并造成胞质分裂缺陷。这种MKLP2介导,survivin依赖的Aurora B蛋白复合物定位的改变被一系列的拯救实验所证实:外源性表达的全长MKLP2能够重新恢复Aurora B激酶复合物的运输和正常的胞质分裂,而马达缺失或者尾部缺失的MKLP2却不能。令人惊讶的是缺失survivin会造成Aurora B激酶活性的降低和MKLP1的异常定位。模拟磷酸化的MKLP1突变体在survivin缺失情况下的正常定位说明了Aurora B磷酸化调节的重要性。这些结果显示,survivin把Aurora B激酶活性与中心纺锤体和胞质分裂完成联系到了一起。除了马达蛋白和染色体旅客蛋白以外,一些中心体蛋白也参与了胞质分裂的调控。它们功能的破坏会导致胞质分裂缺陷。未来在中心纺锤体动力学时空调控上的研究将为我们阐明染色体分离与胞质分裂之间起着协调作用的分子机制。


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