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槲皮素对中枢神经系统甘氨酸受体的调节机制及功能研究

孙灏  
【摘要】: 配体门控离子通道在神经系统中介导快速突触传递从而使细胞能对外部环境的变化快速作出反应。甘氨酸受体属于配体门控离子通道超家族。甘氨酸受体是由α亚基(48kD)和β亚基(58kD)构成的五聚体。到目前为止,已经有四种α亚基被鉴定。α亚基可以单独形成有功能的受体,而β亚基则不能。但β亚基在异聚体甘氨酸受体的组装和调节上起重要作用。 在脊髓,甘氨酸受体参与快速的抑制性突触传递,并涉及感觉信息的处理(包括痛觉信号的加工和传递)。在海马区域,甘氨酸受体也大量表达,但没有甘氨酸能的突触传递被发现,因此甘氨酸受体在此区域的功能尚未不清楚。有报道称甘氨酸受体在海马区域存在Tonic激活,并参与对超兴奋性的控制。甘氨酸受体的Tonic激活除抑制神经网络的兴奋性以外,还参与甘氨酸和GABA_A受体之间的交互抑制以及短时程可塑性的调节。因此,在本实验中,我们应用全细胞膜片钳技术,研究了槲皮素对培养的大鼠海马神经元的甘氨酸受体的调节作用。同时,我们在脊髓神经元和表达甘氨酸受体的HEK293T细胞上对槲皮素的受体药理学功能进行了验证。 黄酮类化合物在自然界的植物中广泛存在,并作为色素而使树叶呈现各种颜色。它们在种子,水果,橄榄油,茶叶和红酒中含量十分丰富。它们是具有“三环”结构的低分子量化合物,结构的核心是一个维生素E分子。在自然界众多的黄酮类化合物中,槲皮素是含量最丰富的之一。一些富含槲皮素的植物几千年来一直被作为传统的中药使用。这提示槲皮素的药理学功能值得我们进一步去研究。 在植物中槲皮素具有很重要的生理和生化功能,比如作为抗氧化剂,酶的抑制剂,毒性物质的前体和色素等。槲皮素的很多生化和药理学特性对哺乳动物的细胞和组织也能产生重要的影响,比如槲皮素的抗炎,抗氧化,抗过敏,肝脏保护,抗血栓,抗病毒和抗癌的功能等。槲皮素是典型的多酚类化合物,因此也具有很强的金属离子螯合能力和自由基清除能力。 在本研究中,我们发现槲皮素以浓度依赖的方式可逆地抑制甘氨酸受体介导的电流,半效抑制浓度约为10.7微摩尔。槲皮素减小了甘氨酸诱导电流的最大值并且明显改变EC_(50)值和希尔系数。动力学的分析显示槲皮素加速了甘氨酸受体的脱敏。有趣的是在甘氨酸和槲皮素共给药结束后,还会产生明显的尾电流。此外槲皮素的抑制效果呈现明显的电压依赖性,在膜电位为正的情况下,其抑制作用更强。这些结果显示槲皮素可能是通过通道口阻断(open channel block)的方式来抑制甘氨酸受体的。在顺序给药的模式下(先槲皮素预给药30秒,然后甘氨酸单独给药20秒),槲皮素也可以有效抑制甘氨酸受体介导的电流,但却减慢了甘氨酸受体的脱敏过程。这说明槲皮素的抑制效果可以不依赖于甘氨酸受体通道口的开放,而有可能通过变构调节(allosteric modularion)来完成。更令人惊奇的是槲皮素的抑制效果还显示强烈的亚基选择性:它仅对含有α2/α3亚基的甘氨酸受体具有抑制作用,而对含有α1亚基的受体不敏感。我们还研究了槲皮素对发育过程中脊髓神经元上甘氨酸受体的作用。相比较海马神经元,槲皮素对脊髓神经元上甘氨酸受体的抑制作用要小,且随着发育的进行,其抑制作用越来越弱。 综上所述,我们的研究结果提示了槲皮素在中枢神经系统的海马区域有可能通过对甘氨酸受体介导电流的抑制来参与神经网络的信息处理和调节。其抑制作用的机制包括通道口阻断作用和变构调节。此外,槲皮素对于甘氨酸受体明显的亚基选择性有可能使其成为有效的药理学探针,来鉴别天然甘氨酸受体的亚基组成。


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