人体下丘脑室旁核多基因平衡紊乱与抑郁症

【摘要】： 下丘脑室旁核(PVN)中的促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)神经元活性上调是抑郁症的主要神经生物学特征。因此,CRH在抑郁症的发病机制中到重要的作用。PVN中CRH神经元受以下诸多因素激动或抑制性调节:(ⅰ)糖激素受体GR和盐皮质激素受体MR及其伴侣分子热休克蛋白(HSP)70和HSP90;(ⅱ)雌激素受体ESR和雄激素受体AR;(ⅲ)CRH受体CRHR1和CRHR2;(ⅳ)细胞因子白介素1β(IL1B)和肿瘤坏死因子α(TNFA):(ⅴ)血管加压素(AVP)及其受体AVPR1A、催产素(OXT);(ⅵ)转录因子CREB。 我们假设抑郁症患者下丘脑促进下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的基因转录水平上调,而对HPA轴起到抑制作用的基因转录水平下调。我们首次利用激光显微分离技术结合实时定量PCR,在抑郁症(N=7)和正常对照(N=7)人尸检的下丘脑,定量分析这些与CRH活性调控有关的基因转录水平的改变。分析结果发现,抑郁症组下丘脑PVN中CRH转录水平显著增高,伴随着多受体基因转录的改变。其中,这些促进CRH基因表达或者可激活CRH神经元活性的基因,如CRHR1,ESR1,MR,AVPR1A的转录水平比正常组高,而抑制CRH基因表达的AR低于正常组。根据我们的研究结果,提出抑郁症中下丘脑室旁核多受体平衡紊乱假说,可能与抑郁症中HPA轴活性上调有关,对抑郁症发病机制研究提出了新的研究思路,并且为临床治疗提供了新的治疗靶点。