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智能型壳聚糖衍生物的制备及改性壳聚糖在基因传输中的应用

慕卿  
【摘要】: 壳聚糖是一种来源丰富的天然高分子,由于具有良好的生物相容性、生物降解性和无毒无害,它广泛应用在很多领域,比如生物医药和农业等。但其结晶性高,溶解性差,这就极大地限制了壳聚糖的进一步开发利用。通过化学改性是改善壳聚糖性能,扩大其应用范围的有效途径。由于壳聚糖主链中氨基的活性远高于3号位和6号位的羟基,因此大部分反应在氨基基团上,而氨基赋予了壳聚糖生物活性,基于生物材料应用的考虑,我们希望改性后的壳聚糖仍能保留壳聚糖的氨基和生物活性。 另一方面,刺激响应型体系能根据周围环境变化,可逆地发生体积或形状的响应变化,这种优良的性能引起了科学家极大的兴趣。我们希望壳聚糖能改性成为刺激响应高分子并且在改性之后仍能保留原来氨基的活性。为了达到这个目的,我们首先合成了反应中间体O-马来酰化N-邻苯二甲酰基壳聚糖(MPCS),通过与此与双键单体的自由基聚合,我们制备了热敏性接枝共聚物(chitosan-g-PNIPAAm)和pH敏感接枝共聚物(chitosan-g-PAA)。另外,我们还采用了其他保护-脱保护方法,制备了氨基恢复,且侧链带苯硼酸的接枝共聚物(chitosan-g-phenyloboric acid)。侧链的苯硼酸在碱性条件下对糖有响应性。 与合成阳离子相比,壳聚糖更适合于在黏膜中进行基因传输。但在细胞中转染效率低限制了它的应用范围。已有文献报道,壳聚糖经过改性之后再与基因复合会提高其转染效率。在本论文里,我们先合成了巯基烷基化壳聚糖(HWCS),然后采用复凝聚法制备了HWCS-DNA纳米粒子。动态光散射测量了它的粒径和电势,同时,我们还对于纳米粒子在HEK-293细胞中的转染效率也进行了研究。 1.在氨基保护的壳聚糖链接枝上单体异丙基丙烯酰胺(NIPAAm),并脱保护得到保留氨基的热敏性接枝共聚物,与壳聚糖相比,它的溶解范围增大,可以溶解在pH=1-12的缓冲溶液中。 2.以O-马来酸酐化N-邻苯二甲酰化壳聚糖(MPCS)为介质在均相体系中通过偶氮二异丁腈引发制备了壳聚糖甲基丙烯酸β-羟乙酯接枝共聚物。 3.通过化学法制备保留氨基且pH敏感的接枝共聚物(chitosan-g-PAA),并研究了接枝条件对接枝率的影响。在对接枝产物水溶液进行酸化的过程中,溶液逐渐变浑浊,这是因为接枝产物中氨基和羧基由于电荷作用自组装形成了聚电解质复合物。 4.以O-马来酰化N-邻苯二甲酰化壳聚糖(MPCS)为中间产物,通过γ射线引发,在均相溶液体系中制备含有改性壳聚糖-聚丙烯酸的双亲性凝胶。通过研究接枝产物在不同pH缓冲溶液中溶胀度的变化,我们发现接枝产物在酸性条件(pH<7)下溶胀较小,在碱性条件(pH>7)下溶胀较大。而且,我们还评估了接枝产物在DMF溶剂中的溶胀情况。 5.以铜离子为阻聚剂,利用γ射线引发,在壳聚糖膜上接枝N-异丙基丙烯酰胺(NIPAAm)单体,制备出新型的具有温敏性的壳聚糖接枝膜。通过纯水水通量实验,发现接枝后的壳聚糖膜水通量随着温度的升高而减小,而纯壳聚糖膜的水通量是不随温度变化的,从而证明了接枝膜具有温度敏感效应。 6.巯基烷基化壳聚糖通过复凝聚法与DNA复合形成纳米粒子。结果表明巯基烷基化壳聚糖能有效的包裹和保护DNA不受脱氧核糖核酸酶的消化。而且其在HEK-293细胞中的转染效率也比纯壳聚糖基因纳米粒子要高,这是因为壳聚糖上引入的烷基和巯基有利于纳米粒子在细胞中的进入和基因的解离。 7.壳聚糖苯硼酸接枝共聚物通过新的保护—脱保护得到,并以红外和核磁进行了表征。


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