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橙皮苷抗大鼠肝纤维化作用及对TGF-β/Smad信号通路的影响

吴芙蓉  
【摘要】:肝纤维化是肝脏对不同病因所致的慢性损害产生的创伤愈合反应,以细胞外基质(extracellular matrix,ECM)成分的过度增生与异常沉积为主要特征,是多种慢性肝病向肝硬化发展的中间病理阶段。有研究表明,肝纤维化病变经过适当的积极治疗有希望延缓甚至逆转,而发展到肝硬化阶段则很难逆转。目前,各国学者从肝纤维化发生发展的不同环节入手,研制了许多抗纤维化药物,但因种种原因尚未找到十分理想的药物。因此,深入了解肝纤维化分子作用机制,寻找新的抗纤维化药物具有重要的理论和实际意义。 橙皮苷(hesperidin,HDN)是橙皮素与芸香糖形成的糖苷,为二氢黄酮衍生物。大量研究证实橙皮苷广泛存在于各种植物中,具有抗炎、抗氧化、抗菌、抗癌、调节免疫力、保护肝脏系统等多种药理活性。 本课题通过建立化学性肝纤维化动物模型,了解HDN抗大鼠肝纤维化的作用,并通过检测其对肝星状细胞中TGF-β/Smad信号转导通路中关键信号传导分子转移生长因子-β1(transforming growth factor beta-1,TGF-β1)、Smad2、Smad3、Smad7、结缔组织生长因子(connective tissue growth factor,CTGF)表达水平的变化,探讨HDN抗肝纤维化的分子机制。 1.橙皮苷对CCL4诱导的肝纤维化大鼠的作用 SD大鼠,于背部皮下注射50%四氯化碳(carbon tetrachloride,CCL4) 0.1mL/100g,每周2次,连续12周。造模第7周,HDN(50mg/kg、100mg/kg、200mg/kg)组分别灌胃给予相应的药物,疗程6周。实验结果显示,与模型组相比,HDN (100mg/kg、200mg/kg)组均能降低肝纤维化大鼠血清中丙氨酸氨基转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase,AST)、透明质酸(hyaluronic acid,HA)、层粘连蛋白(laminin,LN)、III型前胶原氨端肽(procollagen III N-terminal peptide,PⅢNP)、Ⅳ型胶原(collagenⅣ,CⅣ)、TGF-β1和肝组织中丙二醛(malondialdehyde,MDA)、羟脯氨酸(hydroxyproline,Hyp)含量,升高超(过)氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)水平,抑制大鼠肝组织中TGF-β1、CTGF、collagenⅠmRNA的表达;病理组织学检查结果亦显示,HDN各剂量组大鼠肝纤维化增生程度明显减轻,以HDN(200mg/kg)组最为显著。提示HDN有抗大鼠肝纤维化作用。 2.橙皮苷对肝星状细胞TGF-β/Smad信号通路的影响 2.1 HDN对肝星状细胞(hepatic stellate cell,HSC)增殖的影响 建立体外PDGF诱导的HSC-T6模型,观察HDN对HSC增殖的抑制作用。结果显示,HDN(0.01,0.1,1,10,100μmol/L)均可抑制HSC-T6细胞的增殖,并呈一定的量效关系。 2.2 HDN对HSC-T6Smad2,Smad3,Smad7mRNA和TGF-β1、CTGF蛋白表达的影响 与正常组比较,PDGF能明显促进HSC-T6Smad2,Smad3mRNA和TGF-β1、CTGF蛋白的表达,并明显抑制Smad7mRNA表达;给予HDN(1,10,100μmol/L)干预后,Smad2、Smad3mRNA和TGF-β1、CTGF蛋白表达受到抑制,且smad7 mRNA表达明显上调。 以上结果均表明:HDN可以有效改善肝功能,减轻肝组织病理损伤程度,对肝纤维化大鼠具有一定的保护作用,其机制可能与调控TGF-β/Smad信号通路有关。


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