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全基因组关联研究搜寻中国汉族人银屑病易感基因

程晖  
【摘要】:研究背景银屑病是一种常见的炎症性增生性皮肤疾病,以红斑及厚层银白色鳞屑为主要临床特征。银屑病在高加索人群中的发病率为2-5%,而在亚洲人群仅为0.1-0.3%,存在着较为广泛的种族差异性。遗传和环境因素共同参与银屑病的发病机制。一些对家系的流行病学研究发现遗传在银屑病的发生中起到重要作用。银屑病以发病年龄40岁为界,分为I型银屑病(早发型银屑病,发病年龄≤40岁),与HLA显著相关;II型银屑病(晚发型银屑病,发病年龄40岁),多数无HLA相关性。既往一些全基因组连锁分析研究发现诸多银屑病易感基因,但除了公认的MHC区域外,很少一部分易感基因能被广泛证实。最近,全基因组关联分析研究(GWAS)被认为是搜寻复杂疾病易感基因/区域最为有效的方法之一。伴随着GWAS的广泛开展,十项银屑病GWAS研究发现了二十余个疾病相关的易感区域/基因,如MHC、IL12B、IL23R、LCE、TNIP1、TRAF3IP2等,这些结果为银屑病发病机制研究提供了许多新的线索,包括免疫和非免疫学的信号通路。本课题组在前期对中国汉族人群的银屑病GWAS研究中发现7个新的易感基因LCE、ERAP1、PTTG1、CSMD1、GJB2、SERPINB8和ZNF816A,并验证了3个欧美人群报道的银屑病易感基因/区域MHC、IL12B和5q33.1(TNIP1-ANXA6)。然而,这些遗传关联信号并不能完全解释观察到的银屑病易感性变异,说明尚有其他的遗传因素存在,有待进一步研究发现。 目的(1)在前期GWAS研究的基础上加大样本量,进一步搜寻银屑病新的易感基因。(2)通过对欧洲人群银屑病易感基因在中国汉族人群中进行基因分型,比较银屑病在欧洲和中国汉族两个人群的关联结果,探寻种群间的遗传异质性。(3)利用本次研究的基因分型数据,运用基因型-表型分析法,寻找基因型和银屑病临床亚型之间的关联性。 方法(1)在全国多家协作网医院收集中国汉族人银屑病病例和与其性别、年龄基本匹配的健康对照。经过严格的筛选,共8,339名银屑病患者和12,185名纳入本次研究,分为三个阶段进行研究。初筛阶段:为了增强本次研究的筛查效能,在前期研究的初筛数据基础上增加467个正常对照全基因组分型数据,使初筛总样本量达到1139名病例和1694名对照;验证一阶段:包括2202例病例和2206例对照;验证二阶段:由4998例病例和8285例对照组成。(2)利用Illumina Human 610-Quard BeadChip基因芯片对补充的467例对照初筛样本进行全基因组基因分型,与前期初筛数据合并,进行全基因组关联分析,筛选可能与银屑病相关的SNPs,利用Sequenom分型平台在两个独立的样本人群(验证一阶段和验证二阶段)中进行验证研究,将初筛阶段和验证阶段的分型数据进行综合分析,寻找与中国汉族人银屑病显著相关的SNPs。(3)查询该SNP所在的染色体区域内基因组重组率情况及与周围其他SNPs的连锁不平衡情况以明确该SNPs可能提示的易感基因。(4)在汉族人群中验证以往欧洲人群发现的银屑病相关SNPs,结合其在初筛中的数据进行综合统计分析,并对两个人群的关联结果进行比较分析,探寻两个种族间是否存在遗传异质性。(5)对中国汉族人银屑病的临床亚型(以发病年龄和家族史分类)进行分层分析。 结果(1)在前期银屑病全基因组关联研究基础上,从初筛数据中挑选出58个SNPs,在2202例银屑病患者和2206例对照的独立样本人群(验证一)中进行验证研究,发现其中4个SNPs显示与银屑病存在关联证据。选择这4个SNPs在验证二人群(4998例银屑病患者和8285例对照)中进行基因分型,结果显示有3个SNPs在初筛,验证一和验证二三个阶段均提示与银屑病有关联性证据。(2)对初筛、验证一和验证二样本的分型数据进行综合分析,发现SNP rs2303138与银屑病显著相关,达到全基因组显著关联水平(Pcombined=1.87×10~(-12))。(3)通过对SNP rs2303138所在的染色体区域内基因组重组率情况及与周围其他SNPs的连锁不平衡情况的查询,发现该SNP所在区域内存在两个基因ERAP2和LNPEP。(4)从欧洲人群银屑病5个易感基因区域内挑选5个SNPs在验证二样本中进行基因分型,通过与其在初筛阶段的数据进行合并分析,发现2个SNPs与中国汉族人银屑病显著相关(rs4649203,Pcombined=2.29×10~(-12),OR=1.18;rs8016947,Pcombined=5.26×10~(-7),OR=1.12),其中rs4649203(IL28RA)的关联结果达到全基因组显著关联水平(P5×10~(-8))。(5)对本次研究发现的在初筛、验证一和验证二阶段均提示与银屑病有关联证据的SNPs和中国汉族人群提示有意义的欧洲人群易感SNPs(共5个SNPs)进行临床亚型的分层分析,发现两个SNPs(rs2303138和rs4649203)与早发型银屑病显著相关(rs2303238, P=3.91×10~(-3), OR=1.15; rs4649203, P=1.91×10~(-2), OR=0.87),未发现与家族史相关的遗传变异。 结论本研究采用高效实用的多阶段分析策略增强易感基因搜寻研究的统计效能,发现一个新的中国汉族人银屑病易感区域(ERAP2/LNPEP),验证出欧洲人群报道的一个易感基因IL28RA,并发现ERAP2/LNPEP和IL28RA与汉族人早发型银屑病的发生有显著的相关性。研究结果不仅丰富了银屑病遗传危险因素,提示一些涉及银屑病发病的生物学通路,还发现与中国汉族人早发型银屑病显著相关的遗传因素,进一步证实了银屑病在中国汉族和欧洲人群存在遗传异质性。


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