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肝细胞癌组织GRIM-19和STAT3蛋白的表达意义

冯其柱  
【摘要】:背景肝癌是我国高发性恶性肿瘤,分布广,转移率高,其发生的分子机制尚不是很明确。近年的研究表明,肝癌的发生与某些癌基因的活化和抑癌基因的失活有一定的关系,提出了从基因水平预防和治疗肝癌的理论,为肝癌的治疗提供了远景。GRIM-19(gene associated with retinoid-IFN-induced mortality-19)是维甲酸/干扰素联合应用诱导细胞凋亡相关基因中的一员,由Angell等筛选出来的一个新的凋亡相关基因。GRIM-19定位于人染色体19p13.1,由144个氨基酸构成的分子量为16kD的蛋白,可以与STAT3发生特异性的结合,阻断胞质中的STAT3进入胞核,从而下调STAT3的转录激活的活性,抑制STAT3下游靶基因的表达和细胞生长。此外在病毒感染导致细胞癌变的过程中,GRIM-19可能是病毒癌基因结合的靶点,还可以和蛋白NOD2、GW112等相互作用。高表达的GRIM-19可以提高细胞对干扰素联合维甲酸诱导凋亡的敏感性,从而抑制肿瘤细胞增殖,促进细胞的凋亡。国内外已有的研究揭示在原发的肾细胞癌、泌尿系统肿瘤、肺癌及卵巢癌等肿瘤中存在着GRIM-19表达的缺失或严重降低,进一步研究发现在结直肠肿瘤、肺癌和卵巢癌中GRIM-19基因在mRNA及蛋白水平明显低于对照组,而STAT3基因表达却明显高于对照组。然而关于GRIM-19和STAT3在肝癌中表达情况及与肝癌发生发展的关系仍不清楚。 目的检测GRIM-19和STAT3在肝细胞癌组织、相应癌周组织、肝炎后肝硬化组织及正常肝组织中的表达情况,比较GRIM-19和STAT3相互关系及在肝细胞癌发生发展中的意义。探讨GRIM-19和STAT3与肝细胞癌的病理分型、AFP、门静脉癌栓等临床病理资料相关性。 方法采用免疫组织化学链霉菌抗生物素蛋白-过氧化物酶法(SP法)检测31例肝细胞癌组织、相应癌旁组织、20例肝炎后肝硬化组织和10例正常肝组织中GRIM-19和STAT3的表达情况。 结果1.GRIM-19在肝细胞癌组织的阳性表达为48.3%(15/31),在癌周组织的阳性表达为64.5% (20/31),在肝硬化组织的阳性表达为80.0% (16/20),在正常肝组织的阳性表达为40.0%(4/10),经统计检验GRIM-19蛋白表达在肝细胞癌组织和肝硬化组织间差异具有显著性(p﹤0.05);GRIM-19蛋白表达在肝硬化组织和正常肝组织间差异具有显著性(p﹤0.05)。而GRIM-19蛋白表达在HCC组织和癌周肝组织以及癌周肝组织和肝硬化组织差异均无统计学意义(p0.05)。 2.STAT3在肝细胞癌组织的表达为67.7%(21/31),在癌周组织的阳性表达为41.9%(13/31),在肝硬化组织的阳性表达为35.0%(7/20),在正常肝组织的阳性表达为20.0% (2/10),经统计检验STAT3蛋白在肝细胞癌组织表达显著高于癌周肝组织、肝硬化组织正常肝组织(p﹤0.05);而STAT3蛋白表达在癌周肝组织、肝硬化组织和正常肝组织间差异均无统计学意义(p0.05)。 3.GRIM-19的阳性表达与性别、年龄、肿瘤大小、HBsAg和门静脉侵犯间均无差异(p0.05),而肝细胞癌组织中GRIM-19的表达与肿瘤分化程度相关,GRIM-19在中高分化肝细胞癌组织表达显著高于低分化肝细胞癌组织(p0.05);STAT3的阳性表达与性别、年龄、肿瘤大小、肿瘤分化程度、HBsAg、AFP及门静脉侵犯均无明显相关性。 4.经χ2检验关联分析表明,肝细胞癌组织中GRIM-19和STAT3表达具有显著负相关( r =-0.468,p0.05)。 结论肝细胞癌组织中存在STAT3的持续高表达和GRIM-19的低表达共存现象,GRIM-19与STAT3可能存在特异性结合及相互作用,参与了肝硬化、肝细胞癌的发生过程;GRIM-19作为一个新的细胞凋亡促进基因,可能成为一种新的肿瘤标记物,并可用于肝细胞癌的早期筛选。


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