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MD对大鼠脑缺血再灌注损伤的治疗作用

杨一萍  
【摘要】:脑缺血再灌注损伤的救治一直是神经科学领域尚未解决的世界性难题。MD是从某一传统中药中提取的有效成分,既往用于心肌缺血再灌注损伤治疗,效果显著,毒副作用小。鉴于心、脑缺血再灌注损伤有部分共同的致伤机理,因此提示MD可能存在对脑缺血再灌注损伤的直接治疗作用。本研究旨在评价MD对局灶性脑缺血再灌注损伤的治疗效果并探讨其相关作用机理,为MD应用于脑缺血再灌注损伤救治提供实验依据。 目的 ⑴评价MD对脑缺血再灌注损伤的治疗效果; ⑵探讨MD对脑缺血再灌注损伤治疗的作用机理。 方法 ⑴药效学评价 ①线栓法建立经典的局灶性脑缺血再灌注损伤模型,即MCAO大鼠模型,缺血2h后实施再灌。 ②将成年雄性SD大鼠随机分为7组(n=12):MD低(30mg/kg)、中(60mg/kg)、高剂量组(120mg/kg),MK-801组(2mg/kg),尼莫地平与环磷酰胺联用组(1mg/kg+50mg/kg),模型组(生理盐水1.5ml)及假手术组,于再灌注前10min、再灌注后1h经大鼠尾静脉注射给药。再灌注后24h,留取血清,并采用神经功能评分、大脑梗死体积百分比及病理观察等为指标,评价比较MD对脑缺血再灌注损伤的治疗作用。 ⑵MCAO大鼠于再灌后不同时间点皮层的病理学及NMDA受体亚单位NR2A/2B mRNA及蛋白表达变化 将成年雄性SD大鼠随机分为6组(n=8):假手术组,再灌注后6h、12h、24h、48h、96h组。建立MCAO模型,于再灌注后不同时间点取脑。每组中,2只进行HE染色,观察各组大鼠皮层的病理改变;另外6只取梗死区皮层组织,采用实时荧光定量PCR及Western blot,测定NMDA受体亚单位NR2A/2B各时间点的mRNA及蛋白表达。 ⑶MD对MACO大鼠SOD活力、MDA、GSH、NO含量,以及梗死区皮层NR2A/2B、CREB及BDNF mRNA和蛋白表达影响 将雄性SD大鼠随机分为5组(n=6):MD(60mg/kg)组、MK-801(2mg/kg)组、尼莫地平与环磷酰胺联用组(1mg/kg+50mg/kg)、模型组及假手术组,建立MCAO大鼠模型并给药,剂量及方法同(2),测定各组梗死区皮层NR2A/2B mRNA和蛋白水平的表达及CREB和BDNF基因mRNA的表达。并取方法(1)中的血清行SOD活力、MDA、GSH、NO含量检测。 结果 ⑴药效学评价 与模型组比较,各给药组动物神经功能评分及大脑梗死体积显著降低;其中,MD中剂量给药组动物上述指标降低更为明显(P 0.05/0.01)。与模型组相比,MD给药组动物脑内神经元细胞水肿显著降低、线粒体功能和内质网脱颗粒显著改善,凋亡细胞显著减少。 ⑵MCAO大鼠于再灌后不同时间点皮层的病理学及NMDA受体亚单位NR2A/2B mRNA及蛋白表达变化 再灌注24h组的MCAO大鼠病理学损伤最严重;NR2A/2B mRNA和蛋白的表达总体呈现先降低再增高的趋势,并于再灌后24h降至最低(P 0.01);至再灌后96h,NR2A/2B蛋白表达已与正常组无统计学差异(P>0.05)。 ⑶MD对MACO大鼠SOD活力、MDA、GSH、NO含量,以及梗死区皮层NR2A/2B、CREB及BDNF mRNA和蛋白表达影响 ①MD给药组动物血清中SOD活力及GSH含量显著增高(P0.05/0.01),NO含量显著降低(P0.05); ②再灌注24h,MD给药组动物大脑皮层NR2A/2B基因表达显著上调(P 0.05),NR2A蛋白表达亦显著上调(P0.05); ③再灌注24h,MD给药组动物大脑皮层CREB和BDNFmRNA表达显著上调(P0.01/0.05)。 结论 在MACO大鼠模型上,MD对缺血再灌注损伤具有明确保护作用;其作用机理可能与其显著提高血清SOD活力、增加GSH含量,抑制氧化应激;降低血清NO含量,对抗氮化应激;上调NR2A mRNA及蛋白表达,以此抑制脑缺血所致兴奋性毒性反应;以及上调神经营养因子CREB和BDNF基因表达抑制细胞凋亡等作用相关。


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