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IL-9血清水平及基因单核苷酸多态性与系统性红斑狼疮的相关性研究

王玮  
【摘要】:研究背景 系统性红斑狼疮(Systemic Lupus Erythematosus, SLE)是一种典型的自身免疫性疾病,常可累及多系统多器官,临床表现复杂。SLE好发于青年女性,尤其是20~40岁的育龄期妇女。目前其发病机制尚不清楚,一般认为由遗传因素和环境因素共同作用,导致T细胞、B细胞和树突状细胞的功能失调及大量自身抗体产物的形成。到目前为止,SLE仍无特效的治疗方法,只有深入研究其发病机制,才有希望寻找到更为有效的治疗策略。 近年来有研究发现,由异常辅助T(Th)细胞分泌的细胞因子与SLE发病机制有关,传统的CD4+效应性T淋巴细胞被划分为Thl和Th2两大类,但新近的研究显示,根据细胞的发育、功能及分泌细胞因子的作用不同,CD4+效应性淋巴细胞应分为Thl、Th2、Treg和Th17四大亚群。IL-9最初被认为是一种T淋巴细胞生长因子。最近的相关文献指出,Thl、Th2、Treg和Th17均是IL-9的细胞来源,此外,肥大细胞和NTK也能产生IL-9。 KOICHI等的研究显示,在日本人群中,血清IL-9的表达水平在系统性硬化病患者中明显升高,且并发SLE的系统性硬化症患者的表达水平也是明显升高的。此外,Zhu等在中国上海人群中做了IL-3、IL-4、IL-5、IL-9和IL-13的基因单核苷酸多态性与Graves'病的关联性研究的结果显示,IL-9(rs1859430、rs2069868)的两个位点与Graves'病无显著相关。目前尚无IL-9基因单核苷酸多态性与SLE易感性关联的研究。 基于上述内容,本课题拟采用病例对照研究,利用ELISA方法、TaqMan技术,检测SLE患者及正常对照者IL-9血清水平及基因单核苷酸多态性,探讨其与SLE发病之间的关联性。本课题的完成将有助于阐明IL-9在SLE发病中的作用,进一步揭示SLE的发病机制,并为寻找新的SLE治疗靶点提供科学依据。 研究一IL-9血清水平与系统性红斑狼疮的相关性研究 目的 比较SLE患者和正常对照,狼疮肾炎患者和非狼疮肾炎患者,疾病活动期患者和非疾病活动期患者之间血清IL-9表达水平的差异,分析血清IL-9水平与SLE患者实验室检测指标、临床特征之间的关联性,探讨其在SLE发生发展中的作用。 方法 病例来自安徽医科大学第一附属医院和安徽省立医院风湿免疫科的SLE患者(均符合1997年美国风湿病学会修订的SLE分类标准),共86例。对照来自安徽医科大学教职工和研究生健康志愿者,共85例。对照与病例按照性别、年龄匹配。调查问卷收集研究对象的一般情况和临床资料,并进行SLE疾病活动指数(systemic lupus erythematosus disease activity index,SLEDAI)评分。获得研究对象知情同意后,抽取其外周静脉血。采用ELISA试剂盒检测血清IL-9水平,比较SLE患者和正常对照,狼疮肾炎患者和非狼疮肾炎患者,疾病活动期患者和非疾病活动期患者之间血清IL-9表达水平的差异。应用SPSS11.5软件进行统计分析,检验水准α=0.05。 结果 (1)不同组别间血清IL-9水平的比较SLE患者组与正常对照组的血清IL-9浓度分别为:(31.30±16.93)pg/mL、(40.65±17.96)pg/mL,差异有统计学意义(P=0.001);SLE合并肾炎组与未合并肾炎组的血清IL-9浓度分别为:(35.45±16.91)pg/mL、(28.01±16.36)pg/mL,差异有统计学意义(P=0.041);活动期与非活动期SLE患者血清IL-9浓度分别为:(31.06±16.69)pg/mL、(31.79±17.81)pg/mL,差异无统计学意义(P=0.851)。 (2)血清IL-9水平与SLE疾病活动指数的关系SLE患者血清IL-9浓度与SLE疾病活动指数无相关性(r=0.003,P=0.978)。 (3)血清IL-9水平与临床特征和实验室检测指标的关联SLE患者血清IL-9水平与患者的口腔溃疡和肾损害存在显著关联,口腔溃疡的患者血清IL-9水平降 低(P=0.029),肾损害的患者血清IL-9水平升高(P=0.041);SLE患者血清IL-9水平与抗ds-DNA抗体、抗SSB抗体存在显著关联,在抗ds-DNA抗体、抗SSB抗体的SLE患者中血清IL-9水平显著升高(P=0.037;P=0.005)。 结论 本研究提示SLE患者组与正常对照组、LN组与非LN组的血清IL-9水平表达的差异有统计学意义,而活动期与非活动期SLE患者血清IL-9水平表达的差异无统计学意义。血清IL-9水平与SLE患者的部分临床特征、实验室检测指标之间存在关联。 研究二IL-9基因单核苷酸多态性与系统性红斑狼疮的相关性研究 目的 比较SLE患者和正常对照者IL-9基因的2个SNP位点(rs1859430、rs2069868)的等位基因和基因型频率的差异,探讨IL-9基因单核苷酸多态性与系统性红斑狼疮的关联性。 方法 病例来自安徽医科大学第一附属医院和安徽省立医院风湿免疫科的门诊及住院SLE患者(均符合1997年美国风湿病学会修订的SLE分类标准)。对照来自安徽医科大学教职工和研究生健康志愿者、健康献血员。采用自行设计的问卷,调查并登记研究对象的一般情况和临床资料,在获得知情同意的情况下,采集SLE患者及正常对照的外周静脉血。应用TaqMan技术进行基因分型。 采用SPSS11.5软件进行统计分析,χ2检验或确切概率法用于比较两组间等位基因频率、基因型频率的分布差异。检验水准α=0.05。 结果 (1)rs1859430位点多态性与SLE的关联性研究SLE患者组共有562例,GG、AA、AG的基因型频率分别为93.4%、0.5%和6.1%,对照组共有629例,其基因型频率分别为94.1%、0.2%和5.7%;SLE患者组G和A等位基因频率为96.4%和3.6%,对照组则为97.0%和3.0%。两组基因型频率的分布差异无统计学意义(AAvs. GG:OR=0.296,95%CI0.031-2.851,P=0.537;AG vs. GG:OR=0.939,95%CI0.579-1.522,P=0.798;AA+AG vs. GG:OR=0.887,95%CI0.554-1.420,P=0.617),等位基因频率的分布差异也无统计学意义(A vs. G:OR=0.844,95%CI0.537-1.326,P=0.461)。 狼疮肾炎(lupus nephritis,LN)患者的基因型分布状况为:G和A等位基因频率为96.6%和3.4%;GG、AA、AG的基因型频率分别为93.6%、0.4%和6.0%。非LN患者组中:G和A等位基因频率为96.3%和3.7%;GG、AA、AG的基因型频率分别为93.3%、0.6%和6.1%。两组的基因型频率的分布差异无统计学意义(AAvs. GG:OR=1.431,95%CI0.129-15.885,P=1.000;AG vs. GG:OR=1.022,95%CI0.505-2.069,P=0.951;AA+AG vs. GG:OR=1.050,95%CI0.532-2.069,P=0.889),等位基因频率的分布差异也没有统计学意义(A vs. G:OR=1.073,95%CI0.563-2.043,P=0.831)。 (2)rs2069868位点多态性与SLE的关联性研究SLE患者组共有660例,GG、AA、AG的基因型频率分别为73.5%、2.0%和24.5%,对照组共有648例,其基因型频率分别为74.7%、1.4%和23.9%;SLE患者组A和G等位基因频率为14.2%和85.8%,对照组则为13.3%和86.7%。两组基因型频率的分布差异无统计学意义(AA vs. GG:OR=0.694,95%CI0.294-1.638,P=0.402;AG vs. GG:OR=0.959,95%CI0.744-1.236,P=0.745;AA+AG vs. GG:OR=0.939,95%CI0.733-1.203,P=0.619),等位基因频率的分布差异也无统计学意义(A vs. G:OR=0.928,95%CI0.743-1.159,P=0.508)。 LN患者的基因型分布状况为: G和A等位基因频率为86.3%和13.7%;GG、AA、AG的基因型频率分别为74.2%、1.6%和24.2%。非LN患者组中:G和A等位基因频率为85.5%和14.5%;GG、AA、AG的基因型频率分别为73.1%、2.2%和24.7%。基因型频率分布差异也不具有统计学意义(AA vs. GG:OR=1.340,95%CI0.407-4.413,P=0.848;AG vs. GG:OR=1.039,95%CI0.719-1.504,P=0.837;AA+AG vs. GG:OR=1.058,95%CI0.739-1.516,P=0.757),两组等位基因的频率分布差异没有统计学意义(Avs. G:OR=1.069,95%CI0.775-1.475,P=0.683)。 结论 未发现IL-9基因的rs1859430和rs2069868位点的多态性与汉族人群的易感性有关,可能是由于样本量小等原因所致,因此仍需大样本不同人群的独立验证。


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