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成年期诊断的糖原累积症Ⅰa型研究

祝捷  
【摘要】:目的研究成年期诊断的糖原累积症Ⅰa型致继发性骨质疏松症的家系及其分子遗传学背景。方法使用双能X射线骨密度仪检测先证者及其弟弟左前臂、左髋关节、腰椎的骨密度。抽取先证者及其父母的全血提取基因组DNA,通过多聚酶链反应扩增葡萄糖-6-磷酸酶的5个外显子及与内含子交界区,采用Sanger法直接测序确定突变部位。结果先证者及其弟弟腰椎及左髋部骨密度均低于同龄人,其弟弟左前臂骨密度低于同龄人。先证者G6PC基因第5号外显子存在c.648GT纯合突变,其父母均存在c.648GT杂合突变。结论糖原累积症Ⅰa型是导致成人继发性骨质疏松症的罕见病因。成人发生原因不明的骨质疏松,合并肝脏肿大、高脂血症、高尿酸血症和血乳酸水平明显增高,应考虑存在糖原累积症。其导致骨质疏松的机制以及表型和基因型的关系有待进一步研究。目的糖原累积症Ⅰa型(GSD Ia)是由葡萄糖-6-磷酸酶(G6PC, Glucose-6-phosphatase catalytic subunit)基因突变引起的一种罕见内分泌代谢性疾病。以往临床确诊依赖于肝脏穿刺活检后的葡萄糖-6-磷酸酶活性测定。随着分子生物学技术的不断发展,无创的基因检测技术成为目前的主要诊断方法,葡萄糖-6-磷酸酶活性检查不再必需。但是仍然有少量GSD Ia患者由于存在未知类型突变,不能通过基因检测得到明确诊断,对临床诊疗造成了一定困扰。本研究旨在探索成年期诊断的GSD Ia患者的新型G6PC基因突变,了解其分子遗传学背景,为临床工作提供理论依据。方法在完善普通实验室生化检验和肝脏穿刺活检病理检查的基础上,从外周血中提取基因组脱氧核糖核酸(DNA),通过聚合酶链式反应(PCR)扩增G6PC基因的全部5个外显子及内含子交界区,使用Sanger法对PCR扩增产物进行双向测序,新发现的单一位点杂合突变再使用新设计的一对TaqMan荧光探针进一步确认等位基因的不同基因型。结果发现了一种新型的G6PC基因杂合突变:c.311AT/c.648GT。其中c.311AT来源于父系遗传,而c.648GT来源于母系遗传。具有该突变的患者临床症状、实验室生化检验和肝脏穿刺活检病理检查结果均符合GSD Ⅰa的典型表现。结论在本研究中发现的c.311AT为一种新的致病突变,该错义突变会导致104位氨基酸密码子改变,编码的谷氨酰胺(Q)变为亮氨酸(L),且突变部位在G6PC基因编码蛋白的关键区域,对G6PC的结构稳定和功能会产生不利影响。未知的新突变是影响GSD Ia基因诊断成功率的重要因素,该突变的发现进一步拓展了GSD Ia中国患者的基因突变谱,有助于困难杂合子的基因诊断。c.311AT/c.648GT这一基因型对应较轻的表型,也是造成患者进入成年期才能得到明确诊断的原因之一。对于这类表型较轻的患者,器官移植或未来基因治疗的风险和获益需要认真考虑。有必要对GSD Ia基因型和表型的关系进行更为深入的研究。


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