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FAM172A蛋白对HepG2细胞增殖影响及相关信号通路研究

叶军  
【摘要】:目的:肝细胞肝癌是我国高发且危害极大的恶性肿瘤,因其恶性度高、进展快,确诊时大多已属中晚期,有关肝癌的发病分子机制尚未完全研究清楚,目前认为是一个受环境和饮食双重影响的多因素、多步骤的病变过程。对于晚期肝癌患者只能是以对症支持为主,缺乏较为理想的治疗方案。本课题组在前期研究中发现了一个功能未知的基因,FAM172A(family with sequence similarity 172,member A),在肝癌或肝硬化患者组织中的表达出现显著降低。本研究旨在研究FAM172A蛋白对HepG2细胞增殖的影响及相关信号通路,希望能为肝癌治疗新靶点提供理论基础。方法:(1)收集本院肝胆外科2016年3月至2018年2月11例患者手术切除的肝组织,包括正常肝组织、感染乙型肝炎病毒(HBV)的肝组织及肝癌组织。(2)分别培养LO2、HepG2、Herp G2.2.15细胞系,构建FAM172A的表达质粒,诱导表达纯化蛋白并制备其抗体。(3)将HepG2细胞按照随机方法标为两组,实验组共同转染FAM172A蛋白质粒和荧光蛋白质粒,对照组无任何处理,然后将两组细胞在激光共聚焦显微镜观察。(4)通过Western印迹测定LO2、HepG2、Herp G2.2.15细胞中FAM172A表达。(5)采用XTT法和CCK8法分别检测FAM172A对HepG2细胞增殖和活力的作用情况。(6)将共同培养的FAM172A重组蛋白溶液(0、0.1、1.0、10.0、100.0 pg/L)和HepG2细胞标记为实验组,PBS组为对照,分别培养12、24、36、48h后,流式细胞术测定细胞周期。同时,Western blot检测各组的Notch信号和细胞周期蛋白表达。结果:(1)FAM172A蛋白位于HepG2细胞的内质网,在正常肝组织明显表达,而在感染HBV患者肝组织表达下降。(2)FAM172A在LO2细胞中明显表达,在HepG2细胞中的表达减少,而在HepG2.2.15细胞中基本不表达。(3)随着FAM172A重组蛋白浓度的增加,HepG2细胞数减少。FAMl72A重组蛋白浓度大于10.0 pg/L时,能显著抑制HepG2细胞增殖,FAMl72A重组蛋白抑制HepG2细胞增殖呈浓度依赖性。(4)当FAM172A浓度为100.0 pg/L,与HepG2细胞共孵育48 h后,在S期的占2.27%,G1期的占77.49%,细胞完全阻滞于G1/S期。(5)蛋白电泳结果显示,不同浓度FAM172A重组蛋白干预后,仅Notch 3蛋白和细胞周期蛋白E相对表达增加。结论:FAM172A抑制HepG2细胞的增殖活性并影响其细胞周期,其抑制效应与FAM172A浓度成正相关;FAM172A可能是一种新的抑癌基因,通过激活Notch 3信号通路和提高细胞周期蛋白E的表达,抑制人肝癌细胞的增殖。


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