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呱氨托美汀镇痛和胃保护作用及其部分机制的研究

李元海  
【摘要】:呱氨托美汀(Amtolmetin guacyl,AMG)是一种新的非甾体抗炎药(Nonsteroidalanti-inflammatory drug,NSAID),1993年在意大利研制成功并上市,2001年在美国成功上市,目前国内尚未上市。AMG的代谢产物为MED5和托美汀(Tolmetin,TOL)。AMG及其代谢产物MED5,TOL均具有抗炎、镇痛作用。AMG是非选择环氧化酶(Cyclooxygenase,COX)抑制剂,通过抑制前列腺素(Prostaglandins,PGs)合成发挥较强抗炎镇痛作用。 本课题利用不同动物疼痛模型探讨AMG在外周和中枢镇痛作用及其作用机制。研究NO在外周和中枢水平对AMG镇痛作用的影响,AMG对nNOS和c-Fos蛋白表达影响。通过AMG对胃黏膜上皮细胞释放NO影响及其抗氧化作用研究,探讨AMG胃粘膜保护作用及其机制。主要内容如下: 1 AMG镇痛作用 AMG(75,150与300mg·kg~(-1))对小鼠热水缩尾疼痛、热板疼痛、醋酸扭体疼痛、福尔马林疼痛的第二时相具有明显的镇痛作用。AMG(50,100与200mg·kg~(-1))对大鼠福尔马林致痛模型第二时相疼痛具有明显的镇痛作用。AMG(50,100与200mg·kg~(-1))对大鼠慢性坐骨神经结扎(chronic constriction injury,CCI)疼痛有明显镇痛作用,并且随剂量增加AMG镇痛作用增强。提示AMG具有明显外周和中枢镇痛作用且呈剂量依赖性。 2 AMG镇痛作用机制 安徽医科大学博士学位论文 2.1 AMG的抗氧化作用 枷Gig(75,150,300mg·kg-‘)不仅降低从致痛小鼠升高的血清MDA含量 而且提高其下降的血清SOD活性,提示AMG可能通过抗氧化发挥镇痛作用。 2.2 NO对AMG镇痛调控作用 热板、FA,AA诱导疼痛模型组的脊髓和脑组织匀浆上清液、血清N02一含量和 正常对照组比较明显升高(尸0.05,尸0.01)。结果表明热板、FA,AA致痛模型 组对NO有显著影响,其中AA致痛模型对NO影响最明显。AMG(150,300 mg·k扩)明显降低AA疼痛模型小鼠脊髓和脑组织上清液Nos及NO2.含量。 AMG+L一Aig组与AMG组比较小鼠巧min内扭体次数显著增多(尸0.05), 而AMG+LNAME组与AMG组比较小鼠15min内扭体次数显著下降(尸0.05), 提示L-Aig可能存在拮抗,而LNAME有协同作用。LAig和LNAME可能对 AMG镇痛作用有一定影响。AMG,LNAME,AMG十L-NAME组明显降低脊髓和 脑组织上清液N02一含量,而LAig,AMG+L一Aig+LNAME明显提高脊髓组织上清 液NOZ一含量。 与AMG组比较AMG+LNAME组FA致痛第二时相小鼠累计舔足时间显著减 少,而AMG+LArg组FA致痛第二时相小鼠累计舔足时间显著延长(尸0 .05)。 表明LAig降低AMG的镇痛作用,而LNAME却增加AMG的镇痛作用,因此 AMG可能通过调控中枢和/或外周 NOS活性与NO释放发挥镇痛作用。 免疫组织化学染色显示nNOS阳性神经元为胞浆棕色深染而胞核兰色浅染; c一Fos阳性神经元为胞核呈棕褐色深染与胞浆浅棕色浅染。AMG(100,200 mg .kg一,) 组脊髓和脑nNOS与c一FoS阳性神经元明显少于模型组;平均光密度明显降低, AMG明显抑制脊髓和脑组织nNOS与c一Fos阳性表达。提示AMG可能通过抑制 脊髓和脊髓上nNOS和c一Fos表达发挥镇痛作用。 RT一pCR表明AMG(50,100,200 mg·kg一‘)明显抑制队致痛大鼠脊髓nNos mRNA表达。westem一blot也提示AMG(50,100,200 mg·kg一,)同样明显抑制 FA致痛大鼠脊髓nNOS蛋白表达。进一步提示AMG可能通过抑制脊髓nNOS的 活性发挥其脊髓或脊髓上镇痛作用。 安徽医科大学博士学位论文 2.3 AMG对大鼠CCI血液、脊髓与脑组织TNF一Q的影响 ToL(60 mg·kg-‘)与AMo(50,100,200 mg·kg一‘)明显降低升高的血清翎F- 。含量,AMG(100,2 00 mg·k扩)明显降低升高的脊髓和坐骨神经匀浆上清液 TNF一a水平。提示AMG可能抑制血清、脊髓和坐骨神经的TNF一Q水平发挥外周 和中枢镇痛作用。 2.4 AMG对大鼠CCI血液、脊髓与脑组织PGEZ的影响 拍L(60 mg·kg一‘)与AMG(50,100,200 mg·kg‘)明显降低升高的血清PoEZ A值,AMG(100,200 mg·ks-l)明显降低升高的脊髓和坐骨神经匀浆上清液PGEZ A值。提示AMG可能抑制血清、脊髓和坐骨神经的PGE:的释放发挥外周和中枢 镇痛作用。 3AMG对胃粘膜保护作用 AMG(75,150,300 mg·k扩)组连续给药7d后体重增加明显。AMG分别 以(75,150,300 mg·kg-,)剂量连续给药7d,胃损伤评分结果与正常对照组比 较差异无显著性。与模型组比较AMG(75,150,300 mg·kg一,)对乙醇诱导胃损伤 指数明显减小(尸0.05)。整体图象显示AMo(75,150,300 mg·kg一,)组乙醇诱 导胃粘膜未见明显出血灶,充血明显减轻。光镜显示AMG(75,150,3 00 mg·kg.,) 组乙醇诱导胃粘膜上皮细胞与壁细胞损伤较轻。电镜显示AM以巧0,300 mg·kg一,) 组乙醇诱导胃粘膜的微绒毛大部分完整,排列尚整齐,仅少量缺损、短小。表明 AMG对胃粘膜损伤有明显保护作用。 4AMG胃粘膜保护作用机制 与模型组比较,AMG(75,150,300 mg·k扩)显著提高胃组织匀浆上清液的 NOZ一与Nos含量;AMG(150,300 mg·k扩)明显降低升高的胃组织匀浆上清液 MDA含量,而显著提高下降的SOD含量。表明AMG可能通过增加胃粘膜上皮细 胞NOS活性,促进NO释放和抗氧化作用发挥


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