血管紧张素Ⅱ受体（AT_1）拮抗药的药动学－药效学结合模型研究

【摘要】：血管紧张素Ⅱ受体(AT_1)拮抗药的药动学—药效学结合模型研究 血管紧张素Ⅱ(AT_1)受体拮抗剂选择性拮抗AT_1,抑制血管紧张素Ⅱ介导的血管收缩,间接促进醛固酮的释放,并能间接引起肾素、血管紧张素Ⅱ的升高,临床广泛用于治疗高血压及充血性心力衰竭等。厄贝沙坦为新型的非肽类血管紧张素Ⅱ受体AT_1的拮抗药,降压效果好,不良反应少,且有保护靶器官作用。利尿剂与血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂药物联用是一种临床常用治疗方法。目前在血管紧张素Ⅱ(AT_1)受体拮抗剂研究领域,尚有些有待解决的基础和临床问题,如药效滞后、剂量问题、作用机制和副作用机制等。另一方面,药动学—药效学结合模型(PK-PD modeling)将药动学与药效学相联系,定量阐明给予一定剂量后所引起的药理作用的时间过程,有助于药物个体差异分析,作用机理探讨、临床给药方案制定、疗效和安全性评估、临床试验模拟等研究工作,近年来在药理学、毒理学、临床应用及新药开发等领域发挥越来越重要的作用。 目前国内外药动学—药效学结合模型应用于血管紧张素受体拮抗剂及高血压联合用药的研究尚未见报道。本课题运用药动学—药效学结合模型理论,从时间、血药浓度、药物效应及联用效应等多维角度进行探索,分析血管紧张素Ⅱ(AT_1)受体拮抗剂厄贝沙坦及其与利尿剂氢氯噻嗪联用在健康志愿者、肾性高血压大鼠及肾性高血压犬体内的实验数据,建立数学模型,弄清剂量、药物浓度、药物效应及时间之间的关系,可估算预测药物效应的时间过程,提供有价值的药动学及药效学参数,从而有助于临床合理用药。本研究主要分为如下几部分: 1.药动学—药效学结合模型的定量分析方法研究 本课题首先需建立药动学—药效学结合模型的定量分析方法。药动学—药效学结合模型种类繁多,内容丰富。本课题涉及的药动学—药效学结合模型定量研究方法如下:药动学—药效学结合模型的药动学模型部分采用房室模型。药效学模