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重度烟雾吸入后大鼠的免疫应答对肺损伤以及MOF的影响及其机制的初步探讨

周敏  
【摘要】: 气道炎症是一种特殊的免疫反应[1]。烟雾中含有大量的无机及有机颗粒物,化学混合气体抑制了肺的防御机制,使细胞介导的免疫受抑[2,3]。我们先前的实验已证明了:重度烟雾吸入导致大鼠明显的气道炎症、ALI乃至MOF的发生[4,5]。尽管炎症反应是一种重要的免疫反应,对宿主的生存很重要,但它总是伴随许多形式的损伤,国外实验已明确[6],ALI中引起肺泡巨噬细胞分泌的IL-1β、TNF-α在肺内浓度的增加,可能直接或间接地中介了炎性的肺组织损害。而这种免疫功能的抑制与血单核细胞的失活及循环CD4+ T淋巴细胞数的减少有关[7]。国内外大量报道已明确,细胞因子是急性炎性反应综合征、多器官功能紊乱的直接介质。 研究表明:参与天然免疫的细胞和分子在很大程度上参与特异性免疫应答的启动,并影响免疫应答的强度、类型、免疫记忆形成与维持等[8]。已证明巨噬细胞、树突状细胞和中性粒细胞均有助于IL-12的早期生成[2]。细胞免疫是由T淋巴细胞介导的特异性免疫,不同T细胞亚群对感染所起的不同作用,与其所产生的细胞因子谱不同有关[9]。一些证据表明,CD4+、CD8+ T细胞协同对抗感染。CD4+ T细胞是免疫应答和调节中处于核心地位的淋巴细胞,也是急性肺损伤中的效应细胞[10]。除了可以产生IFN-γ,CD8+ T细胞的防御保护作用还因为其具有细胞溶解的作用。 TNF-α主要是由单核细胞及巨噬细胞产生的致炎因子,作为一个早期效应子,协同其它一些细胞因子放大了炎性反应,推动了ALI的发生[6]。IFN-γ分泌的增加可引起氧爆发及刺激中性粒细胞的ROS的产生从而加重ALI,激活的Mφ产生IL-6的增加也加重的ALI[11]。IL-10由激活的TH2细胞和Mφ产生,已发现它会抑制AM活化和细胞因子的产生以及细胞中介的TH反应,所以IL-10能下调过度的肺免疫应答并减轻肺组织的炎性损伤(12)。 淋巴细胞的凋亡导致免疫细胞的明显的减少,而这正是引起肺特异性免疫反应的前提[13],而且免疫功能的受抑与血液中CD4+T细胞的减少有关[14]。国外报道[15],ALI可引起总淋巴细胞、CD4+T细胞的凋亡,所以特异性免疫必需的淋巴细胞的减少可能也是导致ALI后大鼠免疫功能的下降的一个重要原因。对感染的免疫反应诱导了一个复杂的肺部级连反应(SIRS),而这种反应可能导致肺损伤及MOF [16,17]。 为了分析火器伤致重度吸入性肺损伤后肺的自然免疫和特异性免疫反应,并试对这种免疫反应对ALI及MOF发生及发展可能的影响做进一步探讨,为此,我们分别复制了高浓度(4000ppm)及低浓度(2000ppm)烟雾吸入后的大鼠的实验动物模型。在损伤后24小时内的不同时相点分别观察上述两组致伤组肺的病理组织学、一些重要脏器的生化指标、致炎及抑炎细胞因子的浓度、淋巴细胞亚群数以及CD4+/CD8+的比率。并将观察结果与对照组进行比较。主要实验及分析结果如下: 1肺的干重/湿重(W/T)及BAL中乳酸脱氢酶(LDH)及白蛋白含量致伤后迅速增加,6h到达高峰且在24h仍未恢复正常。肺的组织病理证实了以肺泡通透性增加为特征的ALI的发生。肺的大体观及病理证实了肺损伤的出现。4h出血明显,6h水肿到达高峰,24h仍未恢复。 2吸入性肺损伤后TNF-α的浓度迅速上升,2h到高峰。4h时IL-6、IFN-γ的浓度开始增加,12 h出现下降,反而IL-10的浓度在12h出现了上升,而且在24h持续增加。细胞因子是MOF发生的直接中介,TNF-a是其发生的起动子而且引起了细胞因子的级连反应。TNF-α可能激发了肺的自然免疫应答而且推动了ALI的发展。早期TNF-α浓度的迅速增加也许有助于增强自然免疫应答并激发细胞免疫反应。吸入性肺损伤后CD45+非淋巴白细胞(中性粒细胞和巨噬细胞)数量的明显增加可以解释IL-6、IFN-γ表达的增加。细胞因子浓度的这种改变本身就是一种协同抗感染过程。事实上,急性肺损伤的过程中这些重要的致炎细胞因子参与并调节自然免疫反应。BAL中IL-6表达的增加加剧了肺间质的炎症和蛋白漏出。同理,与肺泡产生IL-6增加的原理一样,IFN-γ表达上升加重了ALI的原因可能是引起了氧爆发及刺激中性粒细胞ROS的产生。IL-10分泌的增加证实了抗炎免疫反应开始作用,反而IL-10的失控性增加可能抑制了免疫防御并可能加剧了MOF的发生。系统性免疫反应中细胞因子网络的平衡是一个重要的调节子。IL-6、IFN-γ、IL-10分泌的改变可能对特异性免疫也有影响。这些均提示我们这些具有免疫调节作用的细胞因子的细胞内因素。 3急性吸入性损伤后肺居留的CD4+-和总T淋巴细胞数明显减少,CD4+/CD8+比率下降。ALI引起明显的CD4+-和总T淋巴细胞数的凋亡,而这种凋亡在特异性免疫反应是非常重要的。这说明特异性免疫反应必需的一些淋巴细胞的枯竭可能导致免疫功能的下降。CD4+ T淋巴细胞数的产生与一些能调节免疫反应的关健性的细胞因子浓度下降有关。提示细胞中介的肺的免疫具有抗炎及诱发免疫损伤的双重作用。总之,以上提示我们火器伤诱导的急性吸入性肺损伤过程中表现出一种过度、持续的肺的自然免疫过程,这一过程部分由PMN和Mφ中介,反而肺的特异性免疫明显受抑。 4实验证实CD8+ T淋巴细胞也参与了肺的炎症及损伤的进展。提示了急性肺损伤的发展过程中细胞免疫的存在。CD8+ T淋巴细胞的出现提示了非特异性防御已不足以控制系统性炎性反应综合症的发生及发展。它可能是特异性免疫反应——细胞中介的免疫反应开始起效的一种标志。因此,急性肺损伤中,抗炎免疫反应是通过激活非特异性免疫反应起效。抗炎机制有赖于适应性T淋巴细胞反应的发展。 5比较高浓度(4000ppm)组及低浓度(2000ppm)组,发现高浓度组的血液及BALF中,中性粒细胞数的增加以及淋巴细胞亚群的下降更加明显;BALF中CD4+/ CD8+的比率出现更加明显的下降。CD4+/ CD8+的比率的下降可能缘于CD4+ T淋巴细胞的锐减。由此我们推论系统免疫功能的损害与吸入烟雾的浓度密切相关。 6急性吸入性肺损伤后ALT、AST、URA、CRE、CK-MB均持续增加。但肝、肾、心肌并未出现病理组织学的改变。尽管仅表现肺损伤的病理改变,但肝、肾、心肌的生化指标的改变已证实了多器官功能损害的发生。可能出现病理改变的时间并不会太长。实验证实,T细胞介导的免疫的抑制及自然免疫的过度表达在急性肺损伤的后期共同出现。损伤后的免疫反应导致了复杂的炎性级连反应、肺损伤及多器官功能损害。与单个器官的损害相比,这种损害可能对系统的危害更大。


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