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Th17细胞相关细胞因子与系统性红斑狼疮的发病机制研究

潘海峰  
【摘要】: 研究背景 系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus, SLE)是一种典型的自身免疫性疾病,以大量自身抗体产生、补体激活和免疫复合物沉积为主要特征,导致组织和器官损伤。目前SLE的病因仍未阐明,也无特异性的治疗方法。只有深入研究其发病机制,才能有望寻找到更有效的治疗策略。 已有研究表明,辅助性T细胞(T help cells, Th)产生的细胞因子在SLE及其它自身免疫疾病的发病机制中起着重要作用。活化的自身反应性Th细胞促使B细胞分化、产生自身抗体。包含自身抗体的免疫复合物和炎性Th细胞导致组织和器官的损伤。人类自身免疫性疾病的动物模型,包括实验性自身免疫性脑脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE)和胶原诱导的关节炎(collagen-induced arthritis, CIA)被认为是典型的CD4+Th1细胞介导的疾病。然而,以往关于Th1细胞功能和自身免疫性炎症的文献存在矛盾。IL-12、γ干扰素(Interferon-gamma, IFN-γ)是促使Th0向Th1转化并活化Th1功能的关键细胞因子。有研究发现,缺乏IL-12/ IFN-γ的小鼠能够发生EAE和CIA。而缺乏IL-12和IL-23(一种在Th17分化形成过程中起重要作用的关键因子)所共有的p40亚单位的小鼠不会发生EAE和CIA,而且给小鼠注入针对这种p40亚单位的抗体后,明显抑制了这种自身免疫性疾病的发展。 最近的一项关于IL-23在Th17中的作用研究解决了以往研究存在的矛盾。Th17是新近发现的一种Th细胞的亚型,能够选择性地分泌一些前炎症细胞因子,主要为IL-17,因此命名为Th17细胞。一些研究利用基因敲除或是针对IL-23的p19和p40亚单位的抗体的动物模型实验发现,IL-23而非IL-12在自身免疫性疾病的发病机制中起着重要作用。首先,缺乏IL-23 p19而含IL-12p35的小鼠不会发生EAE和CIA;其次,应用抗-IL-23p19亚单位的单克隆抗体(mAb)或抗-IL-12p40 mAb抑制了多种炎症性细胞因子(如,IL-17、IL-6、IFN-γ、IL-1β和TNF)的产生,从而缓解了EAE。最后,过继性转移髓磷脂神经胶质细胞特异的产生IL-17的T细胞,而不是产生IFN-γ的T细胞,能够诱发受试鼠发生EAE。与Th17在自身免疫性炎症中的作用类似,IL-17基因敲除小鼠不易发生EAE和CIA,或者是病情较轻。此外,给予CIA和EAE小鼠模型注入抗-IL-17 mAb明显减轻了病情。最近,McGeachy等的一项研究进一步证实,Th17的致病性是由IL-23介导的,而不是TGF-β和IL-6。事实上,不仅IL-23,其受体IL-23R在Th细胞分化为Th17细胞的过程中也起着重要作用。研究表明,编码IL-23R基因区域的基因(single nucleotide polymorphism, SNP)与很多自身免疫性疾病,如crohn’s病、类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA)和Graves’眼病等,具有相关性。由此可见,IL-23--Th17轴而不是IL-12--Th1轴,在自身免疫性疾病的发生、发展中起着关键作用。 既往研究表明,IL-17能够促进SLE中的炎症反应,诱发一系列前炎症因子(包括IFN-γ、IL-2和单核细胞-集落刺激因子)产生增加。Dong等发现IL-17可能通过诱发IgG、抗dsDNA抗体和外周血单核细胞IL-6的过度产生,从而导致狼疮肾炎。Hsu等进一步证实,IL-17可以通过诱导自发性生发中心形成而促进自身免疫性疾病的发生。 以上这些证据均显示,Th17可能在SLE的发病中起着重要作用。然而目前关于Th17细胞及其相关细胞因子在SLE中的作用研究还很有限,本课题组根据最新的研究进展,提出假设:SLE中可能存在Th17细胞数量的异常及其相关细胞因子表达水平的异常,而且这些异常很可能与疾病活动度,不同的临床和实验室特征有关。深入研究Th17及其细胞因子在SLE发病中的作用,将有望找到新的生物学标记和治疗靶点。 目的 (1)比较SLE患者和正常对照之间,SLE合并肾炎患者和未合并肾炎患者之间血清Th17相关细胞因子(包括IL-17、IL-21、IL-22、IL-23)表达水平差异,分析SLE患者血清Th17相关细胞因子与SLE疾病活动指数及临床与实验室特征的关联,并探讨SLE患者血清Th17细胞因子水平之间的关联。 (2)比较SLE患者和正常对照之间,SLE合并肾炎患者和未合并肾炎患者之间Th17通路相关细胞因子与趋化因子mRNA表达水平差异。 方法 病例来自于安徽医科大学附属省立医院风湿免疫科和安徽医科大学第一附属医院风湿免疫科的SLE患者。SLE的诊断依据1997年美国风湿病学会修订的SLE分类标准。正常对照为:不符合SLE诊断标准;无重大疾病史;未长期使用激素或免疫抑制剂;本人或直系的亲属无自身免疫性疾病。收集57例SLE患者,30例正常对照用于血清Th17相关细胞因子(包括IL-17、IL-21、IL-22、IL-23)表达水平。另外收集25例SLE患者、15例正常对照用于Th17相关细胞因子mRNA表达水平检测。问卷调查收集一般情况和临床资料,并进行SLE疾病活动指数(SLE disease activity index,SLEDAI)评分。获得研究对象知情同意后,抽取外周静脉血。 采用ELISA试剂盒检测SLE患者和正常对照之间,SLE合并肾炎患者和未合并肾炎患者之间血清Th17相关细胞因子(包括IL-17、IL-21、IL-22、IL-23)表达水平。 采用Th17 Pathway Q-PCR array检测Th17相关细胞因子mRNA表达水平。采用SPSS 10.0进行统计分析。 结果 (1)SLE与正常对照之间、SLE肾炎和非肾炎患者之间、活动期和非活动期SLE患者之间血清Th17相关细胞因子(包括IL-17、IL-21、IL-22、IL-23)表达水平的比较 与正常对照相比,SLE患者血清IL-17水平显著升高(P0.001),血清IL-21(P=0.026)和IL-22(P0.001)水平显著降低,IL-23水平无显著变化(P=0.348);SLE肾炎和非肾炎患者之间、活动期和非活动期SLE患者之间均无显著性差异。(2)SLE患者血清Th17相关细胞因子(包括IL-17、IL-21、IL-22、IL-23)表达水平与SLE疾病活动指数(SLEDAI)之间的关系 SLE患者血清IL-17、IL-21、IL-22、IL-23水平与SLEDAI均无显著性关联(P0.05)。 (3)SLE患者血清Th17相关细胞因子与临床与实验室检查指标的关联SLE患者血清IL-21水平与患者的贫血存在显著关联,存在贫血的患者血清IL-21水平显著降低(P=0.03);SLE患者血清IL-22水平与血尿存在显著关联,在有血尿的患者中血清IL-22水平显著降低(P=0.05);SLE患者血清IL-23水平与IgG升高之间存在显著关联,在IgG升高的患者中血清IL-23水平显著升高(P=0.03)。未发现血清IL-17水平与SLE患者的临床和实验室特征之间存在关联。 (4)SLE患者血清Th17细胞因子水平之间的关联 血清IL-17与IL-23呈显著相关(r=0.461,P0.001);血清IL-21与IL-23之间呈显著相关(r=0.320,P=0.015);其他细胞因子之间未发现显著相关。(5)SLE患者和正常对照之间,SLE合并肾炎患者和未合并肾炎患者之间Th17通路相关细胞因子与趋化因子mRNA表达水平比较 与正常对照相比,SLE患者CCL2, CXCL1, ICAM1, IL10, IL21, IL5, IL8, ISG20, JAK2, MMP9, SOCS3的mRNA表达水平显著上调,CD28, CD4, CD40LG, S1PR1, IL17RE, IL23R, RORC的mRNA表达水平显著下调;与SLE非肾炎患者相比,SLE合并肾炎患者JAK2的的mRNA表达水平显著下调。 结论 SLE患者存在Th17通路相关因子血清水平表达异常以及mRNA水平表达异常,表明Th17通路调节异常可能在SLE的发病中起重要作用,进一步证实了我们前期提出的观点——Th17可能作为SLE的一个潜在治疗靶点。


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