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Wy14643对缺氧/复氧损伤大鼠肝细胞的保护作用及机制的研究

陈珂  
【摘要】: 目的过氧化物酶增殖体激活受体(peroxisome proliferator-activated receptor, PPAR)-α是配体激活的核受体PPARs家族的三个亚型之一。Wy14643是PPAR-α选择性激动剂,其对重要脏器的保护作用可能与PPARα激动剂具有抗炎和抗氧化作用相关。在肝脏中,肝细胞大量表达PPAR-α,而肝枯否细胞不表达。我们前期研究表明,Wy14643对在体肝脏部分缺血/再灌注损伤有保护作用,但不同剂量Wy14643对原代肝细胞缺氧/复氧损伤的保护作用尚未报道,本文研究不同剂量Wy14643对原代大鼠肝细胞缺氧/复氧损伤的影响并初步探讨其机制。 方法SD雄性大鼠50只,体重250-300g,通过两步灌流法取原代肝细胞。将分离培养的肝细胞按1×105/ml种于培养板中,每组6孔。随机分成6组:正常组(C)、缺氧复氧组(H/R)、DMSO组(D)、Wy14643(10、30、100umol/L)组。Wy14643组,缺氧/复氧前2小时将Wy14643加入培养液中,使培养液中Wy14643的终浓度调整为10、30、100umol/L。将肝细胞放入培养箱中,缺氧培养(37℃、95%N2-5%CO2)4小时,复氧培养(37℃、95%O -5%CO2)10小时诱导细胞损伤,然后分别收集肝细胞和细胞培养上清液,分别测定肝细胞培养上清液中谷丙转氨酶(ALT)、天门冬氨酸转氨酶(AST)活性及肝细胞丙二醛(MDA)含量及超氧化物歧化酶(SOD)的活性;肝细胞线粒体内谷胱甘肽(GSH)的含量;MTT法测定肝细胞的存活率;电子显微镜观察肝细胞的损伤;RT-PCR检测PPARαmRNA的表达。统计学处理:采用SPSS11.5软件进行统计学处理,计量资料以均数±标准差(±s)表示,组间比较采用单因素方差分析, P0.05为差异有统计学意义。 结果与C组相比较,H/R组的肝细胞培养上清液中ALT、AST,肝细胞内MDA明显增高(P0.01),而肝细胞内SOD、GSH明显下降(P0.01)。与H/R组比较,Wy14643各剂量处理组,肝细胞培养上清液中的ALT、AST活性明显降低,并且呈剂量依赖性(P0.05);Wy14643 10umol/L组中,肝细胞内的SOD的活性和GSH的含量增强,而MDA的含量降低,但无统计学意义(P0.05);Wy14643 30umol/L组中,肝细胞内的SOD、GSH的活性增强(P0.05),而MDA的含量降低(P0.05);Wy14643 100umol/L组中,肝细胞内的SOD、GSH的活性增强(P0.01),而MDA的含量降低(P0.01),差异显著。 与C组相比,H/R组细胞活性降低,PPARαmRNA表达明显降低(P0.01);与H/R组相比,Wy14643 10umol/L组、Wy14643 30umol/L组随着浓度的增加,PPARαmRNA表达和细胞活性升高(P0.05或P0.01);Wy14643 100umol/L组的细胞活性显著升高,PPAR-αmRNA表达明显升高,差异显著(P0.01)。 电镜可见:与C组相比,H/R组线粒体肿胀明显,膜破坏,有足肿和空泡变性,嵴破坏,粗面内质网较少,溶酶体和核糖体较少。与H/R组相比,Wy14643各剂量组的线粒体、粗面内质网、溶酶体和核糖体改变随剂量增加明显减轻。 结论Wy14643对肝细胞缺氧/复氧损伤有保护作用,其机理可能是通过上调PPAR-α的表达,增强细胞抗抗氧化能力。


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