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大鼠同种异系颈总动脉移植模型的构建和评价及初步探讨阿托伐他汀对本模型的影响

乔伟桐  
【摘要】:研究目的近年来各外科器官移植手术、心血管内科介入手术、心脏外科血管搭桥手术广泛开展,这些手术有一些共同的特点,无论是外来的移植器官、金属支架,或是自体的静脉移植,都会在术后引起强烈的炎症反应。器官移植是治疗终末期器官衰竭的有效办法,然而,外来移植物可引起强烈的炎症反应和排斥反应,并且移植物也会反过来影响宿主的生活状态;心内科介入手术植入的金属支架尽管不会引发强烈排斥反应,但也会导致无菌性炎症反应;而心脏搭桥血管虽然常取自自体静脉,但是术后也会发生静脉血管动脉化的转变,这一过程中同样涉及复杂的炎症反应。因此,上述几类术后宿主针对移植物的各种排斥反应和炎症反应以及移植物对宿主的各种不良影响逐步受到人们的关注。移植物能否长期保持功能正常和宿主的远期生活质量问题成为了临床需要面对的一大障碍。他汀类药物作为一类强效血脂调节药物目前广泛应用于临床,近年来的研究发现,它具备抗炎、抗氧化、延缓动脉硬化的能力,甚至在逆转动脉硬化粥样斑块方面都有一定的效果。能否将他汀类药物用在抵抗移植物对宿主产生的各种不良影响上是一种全新的应用思路。因此,创建一种移植物对宿主造成不利影响的动物模型是必要的,我们试图构建大鼠的同种异系颈总动脉移植模型,并初步探索阿托伐他汀抵抗移植物对受体动物不良影响的能力,以期对后续的深入研究甚至临床应用提供一定的理论依据。实验方法1、构建动物模型:选取清洁级6-8周龄雄性SD大鼠和Wistar大鼠作为模型的实验动物,大鼠体重介于200-250g之间,SD大鼠为供体,Wistar大鼠为受体。10%水合氯醛按照0.004ml/g的剂量腹腔麻醉,SPF级移植手术室,均为右侧颈总动脉原位移植。手术全过程需要完全在显微镜下独立操作。2、动物模型的评价:采用体重、血清炎症因子、血清血脂水平、移植动脉形态学变化几个指标进行观察。设立移植实验组(n=5)和对照组(同期雄性Wistar大鼠,n=5),分别在TO(术前或对照第0日)、T7(术后第7日或对照第7日)、T30(术后第30日或对照第30日)、T45(术后第45日或对照第45日)、T60(术后第60日或对照第60日)进行上述指标的数据收集和整理。3、正式实验:第一组:选取雄性Wistar大鼠200-250g按标准正常饲养,作为对照组(n=4)。移植手术动物选择依旧为:雄性清洁级SD大鼠作供体,同等条件的Wistar大鼠作受体。为防止术后动物意外死亡,手术做12对。第二组:来自移植术后的受体动物,不加用阿托伐他汀干预,但要用与第三组药物混悬液等容量的超纯水灌胃,作为移植对照组(n=4)。第三组:来自移植术后的受体动物,加用大剂量阿托伐他汀干预,药物用量为:10mg/kg/d,用药方法为:阿托伐他汀与超纯水混悬液灌胃,作为移植+给药组(n=4)。类似的,在T0、T7、T30、T45、T60五个时间点收集三组大鼠体重、血清炎症因子、血清血脂水平、移植动脉形态学变化等指标的数据。4、数据整理,使用IBM统计软件SPSS 24.0进行相应统计分析,使用Graph Pad Prism 7.0进行统计图表的制作。实验结果1、动物模型构建及评价:这一部分的实验相对成功的构建了移植后引发宿主炎症反应和血脂异常的一种动物模型。体重、血清炎症因子、血清血脂四项水平等指标的观测均为同一受试对象在T0、T7、T30、T45、T60五个不同时间点上的变化,因此统计方法为:重复测量资料的方差分析。分析两组大鼠体重的变化显示:移植手术后大鼠体重增长明显高于非手术组,两组比较具有统计学意义(P0.01)。炎症因子的观测结果表明,移植手术组大鼠术后血清中TNF-α和IL-6的含量变化相对非手术组具有显著统计学意义(P0.01)。TNF-α和IL-6均有两次增长高峰,第一次见于术后一周内,其可能反映了由于外来移植物引发的较为强烈的急性排斥反应,第二次见于两月内的缓慢升高,其可能反映了宿主免疫系统针对移植物的慢性排斥反应过程。血清血脂水平变化的检测结果提示,移植术后大鼠血中甘油三酯TG、总胆固醇TC、低密度脂蛋白胆固醇LDL-C三项指标出现较明显变化,呈现明显上升趋势。对照组大鼠对应三项则变化则相对平缓,维持在正常范围内波动,结果均有统计学意义(P0.01)。而高密度脂蛋白胆固醇HDL-C的结果显示两组大鼠无明显区别(P0.05)。具体原因可能涉及到炎症、免疫排斥等方面,需要更为深入的研究。形态学的改变也基本符合预期,虽然油红0染色未能见到明确的动脉粥样硬化斑块,但是染为橘黄色的部分仍然提示动脉内膜的脂质沉积改变,与血脂的变化相符合。本部分实验相对成功的构建了一种移植术后研究移植物对宿主不良影响的模型,尽管有一定的免疫排斥,但最终没有严重影响受体动物生存。2、阿托伐他汀给药结果及评价:通过高剂量阿托伐他汀连续60日灌胃动脉移植术后大鼠,我们发现,高剂量他汀不仅有传统高效降脂作用,同时显现出了优良的抗炎特性,无论是炎症因子的变化,抑或形态学结果都支持这一表现。移植+给药组的血清TNF-α和IL-6比移植对照组明显降低(P0.01),移植+给药组整体血脂水平也明显比移植对照组降低(P0.01),形态学变化三组结果也支持这一结论。本部分实验明确了他汀除了传统强效降脂作用外,在改变移植物对宿主不良影响上也发挥明确作用。结论1、本实验较为成功的构建了一种研究移植术后移植物对宿主不良影响的动物模型。但是模型依然存在:手术难度较高、死亡率较高的缺点。2、他汀类药物对于减轻移植术后炎症反应及改变移植物对宿主不良影响有较明显的作用。然而,动物实验的结果只能作为参考,真正临床上的疾病更复杂,需要进行更广泛和深入的研究。


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