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TFF3通过结合蛋白AKR1C1介导促进胃癌细胞增殖及侵袭转移

陈大军  
【摘要】:胃癌是全球四大肿瘤之一,是全球癌症相关死亡的主要原因之一。在全球范围内发病率排在第四,癌症引起的死亡病例中排名第二。大部分胃癌患者在诊断时属于进展期失去了手术时机,或者有切除术后出现复发性疾病。对于晚期患者大部分存在扩散转移,局部辅助治疗或新辅助治疗通常与手术结合进行,预后差,患者的中位生存期约为1年。所以寻找早期诊断及有效靶向治疗是近几年胃癌研究的热点。三叶因子3(TFF3)是胃肠道中特异性表达的三叶因子家族蛋白中的一员,TFF3主要在肠道黏膜分泌,在胃黏膜中未检测到表达,但在胃癌中表达升高。TFF3作为一种癌基因,与胃癌的发生发展密切相关,通过NF-κB、EGFR及PI3K-Akt等多种信号通路调控胃癌细胞的生长、调亡及迁移。TFF3可以通过降低细胞-细胞或是细胞-基质的相互作用来促进细胞的分散,进一步使细胞迁移能力提高。但是,目前TFF3促进胃癌迁移侵袭的具体机制并不明确。本课题组前期研究中通过酵母双杂交筛选出TFF3结合蛋白即醛酮还原酶1C1(AKR1C1)。AKR1C1是醛酮还原酶家族的一个成员,除催化作用外,还影响细胞敏感性,以及细胞生长、凋亡与转移。AKR1C1与胃癌化疗耐药性增加,预后不良相关,耐药的胃癌细胞中AKR1C1表达升高,促进胃癌细胞增殖,拮抗胃癌细胞凋亡。本课题主要验证了胃癌细胞中TFF3与AKR1C1二者的结合及结合模式,并进一步探讨二者结合对胃癌细胞转移的调控与具体分子机制。首先,应用免疫组化和定量PCR从组织水平与细胞水平两个层面明确了 TFF3及AKR1C1在胃癌组织中的表达特征,即二者在胃癌中均表达上调;其次构建了外源表达质粒,应用免疫共沉淀CO-IP进一步验证胃癌细胞中TFF3与AKR1C1的结合,再次,在野生型以及干扰内源AKR1C1表达的胃癌细胞中进行TFF3过表达后,分别应用CCK8细胞活性检测技术检测细胞增殖情况、Transwell小室及Woundhealing划痕试验检测细胞迁移侵袭情况、凋亡小体检测实验检测细胞凋亡情况,明确了AKR1C1在TFF3促进胃癌细胞增殖/侵袭中的介导作用;最后,应用Westernblotting检测明确了 AKT通路激活水平以及上皮-间质转化EMT相关标志蛋白的表达情况。综上,本课题明确了胃癌中TFF3与AKR1C1表达上调并相互结合,影响了AKT通路激活水平并促进上皮-间质转化EMT,由此AKR1C1在TFF3促进胃癌细胞迁移侵袭的功能中发挥介导作用,二者共同促进了胃癌的发生发展。因此,本课题补充了 TFF3通过其结合蛋白介导调控胃癌发生发展中的新机制,并提示AKR1C1可能作为胃癌临床诊治过程中的新靶点。


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