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无机联合纳米药物治疗肿瘤和克服肿瘤耐药性的基础研究

辛靖宇  
【摘要】:在癌症治疗中,化学疗法作为全身性疗法具有其他疗法所没有的优势,然而传统的单一模式化疗已经无法满足癌症治疗需要。尽管联合治疗的出现在一定程度上改善了化疗目前所处的困境,然而由于不同药物在体内运输和代谢性质上通常具有明显的差异,联合治疗难以达到预期效果。纳米载体不仅可以装载多种药物,还能对其进行体内运输和可控释放,为癌症联合治疗提供了新方法。基于发展新型抗癌纳米药物所具有的重要现实意义,本论文围绕提高癌症联合治疗效果的需求,设计合成了可同时装载三氧化二砷和顺铂两种无机抗癌药物的纳米药物,并对该纳米药物在癌症联合治疗应用和克服癌症耐药性方面进行了研究。主要内容如下:第一章:简要介绍癌症现状,分析传统化学疗法的优缺点,同时也介绍了联合治疗方法和新兴的纳米药物在癌症治疗方面的应用,最后阐述本论文的选题依据和研究内容。第二章:主要介绍了一种新型纳米药物的设计合成和及其对肝癌治疗效果的考察。我们以反相微乳液法和聚合物层层组装法成功合成PtAs@PAH-DXS纳米药物,之后通过表征实验、细胞实验和动物实验对纳米药物的结构性质和癌症治疗效果进行考察。纳米药物的顺铂和三氧化二砷装载量大,中性生理环境下稳定性高,并具有酸性响应药物释放能力。纳米药物延长了药物血液循环时间,提高了药物肿瘤富集浓度,提高了顺铂和三氧化二砷的协同效应和对肝癌的联合治疗效果,对肝癌实体瘤的生长有更强的抑制作用并且治疗过程中没有产生明显的毒副作用。我们拓展了顺铂和三氧化二砷在肝癌治疗领域中的应用,使这种新型的纳米药物具有一定的肝癌治疗应用价值。第三章:主要考察了纳米药物增强癌症治疗、克服肿瘤耐药性的效果,对顺铂三氧化二砷两种药物协同作用的细胞机理进行了研究和探索。纳米药物具有更强的诱发DNA损伤、诱导细胞凋亡和抑制细胞迁移的能力。肿瘤耐药细胞通过改变相关膜转运蛋白的表达量来减少药物在细胞内的浓度,并且还通过增强细胞DNA损伤修复能力以减弱药物的治疗效果。由于纳米药物的细胞摄取途径与小分子药物不同,因此可以有效克服由相关膜转运蛋白表达量的改变而导致的细胞耐药性,从而提高细胞药物摄取量。此外,纳米药物中三氧化二砷可以通过抑制DNA修复相关酶的活性阻滞细胞DNA损伤修复过程,并与造成细胞DNA损伤的顺铂产生协同效应,使得纳米药物可以克服由DNA损伤修复能力增强而产生的细胞耐药性。这种新型的纳米药物具有克服肿瘤耐药性的潜在应用价值,为解决肿瘤耐药难题提供新思路。


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