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谷胱甘肽还原响应的姜黄素二聚体自组装纳米药物输送系统的构建及性能评价

张华冰  
【摘要】:姜黄素(Curcumin,CUR)是一种伴有较小副作用的天然抗癌药物,然而由于其存在水溶性和稳定性差、半衰期短且吸收效果不好等缺陷使其生物活性低进而影响其进一步临床应用。为克服上述不足,近年来基于姜黄素的纳米药物递送系统被广泛研究,然而载体材料的引入不仅使纳米药物递送系统的载药量降低,而且可能存在潜在的毒性以及体内排泄、代谢、降解机制不明等诸多问题。鉴于此,本文基于酯化反应合成了通过具有谷胱甘肽还原响应性的单硫键连接的CUR二聚体(CUR-S-CUR前药),CUR-S-CUR前药通过超分子自组装技术制得无载体纳米药物输送系统,并对其体内外性能进行了评价,主要研究内容如下:(1)以2,2'-硫代二乙酸和CUR为原料,通过酯化反应共价合成了谷胱甘肽还原响应的CUR-S-CUR前药。并使用傅立叶红外光谱仪、X-射线衍射分析仪、核磁共振波谱仪、紫外-可见分光光度计、质谱仪分别对CUR-S-CUR二聚体进行了表征,证明二聚体的成功合成。(2)CUR-S-CUR前药通过超分子自组装技术及微量二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(DSPE-PEG)的修饰制得纳米药物输送系统(CUR-S-CUR@PEG NPs),并对CUR-S-CUR@PEG NPs的粒径、电位、形貌进行表征。各表征结果表明:CUR-S-CUR@PEG NPs为球形;粒径大小约为~80 nm;Zeta电位均约为-25 mV。进一步研究证实在谷胱甘肽(GSH)还原物质的触发下,CUR可以从CUR-S-CUR@PEG NPs中释放。(3)本研究进一步通过体外细胞摄取及毒性、小鼠体内活体荧光及抑制肿瘤实验研究以评价CUR-S-CUR@PEG NPs的抑制肿瘤能力。实验结果显示:CUR-S-CUR@PEG NPs能够有效被细胞摄取并转运到核周区域后逐渐进入细胞核,CUR-S-CUR@PEG NPs表现出与游离CUR相当的抑制肿瘤生长的效果;活体荧光研究说明CUR-S-CUR@PEG NPs可以通过EPR效应介导的被动靶向作用向肿瘤组织富集,且可以减小CUR在体内的清除率以增强其半衰期,同时可以减少药物在正常组织中的富集以减小药物副作用;抗肿瘤实验结果表明CUR-S-CUR@PEG NPs在进入血液循环经EPR效应聚集在肿瘤组织后,在肿瘤细胞过量表达的GSH触发下快速释放CUR并发挥抗肿瘤作用,且无明显毒副作用。


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