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Axin复合体调控p53活性的分子机制及其生物学功能

林舒勇  
【摘要】: 细胞在受到基因毒素的胁迫下会选择进入细胞周期阻滞以修复受损的遗传信息,或是进入凋亡途径以从群体中剔除这些带有错误信息的危险分子。人们普遍认为这两种细胞命运是由以p53为核心的信号传导途径决定的。然而,对于p53被激活的阈值是如何由繁多的因子精细地协作调节的问题,人们还一直没有明确答案。本文展示了Axin这个Wnt信号通路的核心调控分子,在这两种不同的细胞行为中,和Pirh2,Tip60,HIPK2以及p53形成不同的复合体。在亚致死剂量的紫外辐射或是柔红霉素的处理下,Pirh2通过竞争HIPK2与Axin的结合而阻碍Axin介导的由HIPK2催化的p53的46位氨基酸的磷酸化。而在致死剂量的刺激下Tip60和Axin的相互作用受ATM/ATR激酶调控而增强,并与Pirh2竞争与Axin的相互作用,导致Pirh2离开Axin,形成Axin-p53-HIPK2-Tip60复合体,使p53得到最大程度激活而诱导细胞凋亡。在Axin~(Fu)/+小鼠的表皮成纤维细胞受到致死剂量柔红霉素刺激时,p53转录活性的激活很大程度被削弱。这也和Axin~(Fu)/+小鼠在基因毒素刺激下更易得肿瘤,以及过量表达实验中Axin~(Fu)蛋白能抑制p53活性的发现相吻合。因此,Axin在p53执行肿瘤抑制功能时起着重要作用,即在不同程度的基因损伤下,与Tip60和Pirh2形成不同复合体以调控p53活性,决定引发细胞周期阻滞还是凋亡。


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