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成人T细胞白血病中Notch1信号通路的激活机制与功能研究

郑廷金  
【摘要】:成人T细胞白血病(Adult T-cell leukemia/lymphoma,ATL)是一种由感染人类T淋巴细胞白血病I型病毒(Human T-lymphotropic virus 1,HTLV-1)诱发的恶性淋巴系增殖性疾病。Notch1信号通路是一条在进化上极为保守的信号通路,该信号通路能够反复调控细胞增殖、分化、凋亡等生命进程。有报道称Notch1信号通路在ATL中存在异常活化,但迄今尚未对其活化机制进行深入的研究。本文对HTLV-1病毒感染与ATL中Notch1信号通路异常活化之间的关系展开一系列研究,并获得相关实验数据如下:1.本研究首次发现HTLV-1感染激活Notch1信号通路:研究发现ATL细胞系中功能性Notch1(Notch1 intracellular domain,NICD1)及Notch1信号通路下游基因HES1的表达水平偏高;同时,还发现HTLV-1感染会引起NICD1高表达,进而诱导Notch下游基因HES1的高表达,实现对Notch信号通路的活化作用。2.证明Tax是HTLV-1激活Notch信号通路的关键病毒蛋白:采用报告基因技术筛选HBZ和Tax对Notch1信号通路报告基因激活情况,实验发现Tax而非HBZ激活Notch1信号通路;同时,利用Real-time PCR及Western Blot技术检测Tax与HES1的表达水平,从而确认Tax可以在转录和蛋白水平上诱导HES1的表达,且该作用具有明显的Tax浓度依赖性。3.首次阐述Tax激活Notch1信号通路的主要机制:通过检测蛋白半衰期发现Tax具有延长NICD1半衰期的作用;通过染色质免疫共沉淀实验发现Tax可以提高NICD1在Notch1下游基因启动子上的结合能力;通过免疫荧光实验发现Tax与NICD1在细胞核中具有共定位现象;通过免疫共沉淀实验发现Tax与NICD1在HTLV-1感染的细胞中具有结合作用。4.发现RBP-Jκ促进Tax介导的Notch1信号通路激活作用:通过免疫共沉淀实验发现RBP-Jκ、NICD1和Tax三者在细胞中相互结合;通过染色质免疫共沉淀实验发现RBP-Jκ、NICD1、Tax三者均结合于Notch1下游基因启动子的CSL响应元件上;进一步通过报告基因实验发现Tax、NICD1、RBP-Jκ可以协同增强Notch下游基因启动子的转录活性。5.对Tax活化的Notch1信号通路的生物学活性进行初步探究:在Notch1沉默的ATL细胞系中检测细胞的增殖及迁移能力,结果表明Tax激活的Notch1信号通路具有促进肿瘤细胞增殖及迁移的作用;采用小鼠皮下荷瘤实验分析了Notch1信号通路活化对ATL发生的影响,进一步表明Notch1信号通路在ATL发生过程具有重要的作用。综上所述,本文首次发现HTLV-1通过其编码的病毒调控蛋白Tax激活Notch1信号通路,并初步阐明其分子机制:Tax不仅可以延长NICD1的半衰期增加NICD1在细胞中的总量,还可以通过与NICD1结合增强NICD1的转录活性,实现介入调控Notch1信号通路的目标,并借此促进HTLV-1感染细胞的增殖及侵袭。


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