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PINK1互作蛋白与线粒体质量控制间关系的初步探讨

杨明娟  
【摘要】:帕金森症(Parkinson's Disease,PD),是一种多发于中老年以上的黑质纹状体区多巴胺能神经元凋亡的神经系统退行性疾病,临床症状表现为静止性震颤、肌肉僵直、运动障碍和平衡失调等。PINK1基因突变是帕金森症最常见病因。多数研究认为PINK1参与线粒体相关活动,但具体机制有待进一步探索。线粒体质量控制是细胞中维持线粒体稳定的重要机制,其功能主要体现在对线粒体形态、迁移、分布、数量等方面的调控。线粒体自噬、分裂与融合可实现线粒体质量多重调控。本课题,旨在进一步探明线粒体质量控制与PINK1突变导致常染色体隐性遗传性帕金森症的发病机理,为进一步治疗PD提供新方向。实验室前期己利用串联亲和层析-质谱连用方法,在果蝇、哺乳动物细胞里揭示PINK1与线粒体蛋白GGF处在同一个蛋白复合体中并存在直接的物理和遗传学上的相互作用。在此基础上,我们发现,PINK1能磷酸化GGF蛋白,并利用基因突变法筛选到磷酸化位点。通过构建GGF蛋白磷酸化位点突变的质粒,显微注射获得转基因果蝇,将其与PINK1相关果蝇杂交,组织免疫染色检测F1代果蝇脑中特定区域多巴胺神经元数目及观察Fl代翅膀表型。结果显示,突变后,实验组多巴胺神经元及翅膀都有rescue现象。在细胞水平上,我们利用Cas9技术,将GGF蛋白基因组Knock out,获得GGF蛋白敲除杂合子单克隆细胞。Western Blot结果显示,GGF敲除杂合子细胞中,GGF蛋白的表达量有降低,进一步研究发现该杂合细胞系中线粒体自噬有受到影响。本课题揭示了 PINK1与GGF共同调节线粒体自噬,参与线粒体质量控制,维持线粒体稳态的新途径。这些发现可能为PD发病机制的深入研究和治疗方案提供新的线索。


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