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姜黄素衍生物FM0807的部分理化性质及抗肿瘤活性研究

王晓露  
【摘要】:研究背景:姜黄素(Curcumin,Cur)是从姜科姜黄属植物姜黄、莪术、郁金等的根茎中提取的有效成分;具有抗肿瘤、抗炎、抗氧化、抗胆结石、降脂、提高免疫力等药理作用;特别是在肿瘤的预防和治疗方面,姜黄素的作用倍受重视,成为国内外抗肿瘤研究的热点。但是,该化合物不稳定,水溶性差,体内代谢迅速,生物利用度低,严重制约其临床应用。因此改善Cur药代动力学特征、提高其抗癌活性成为研究的难点和热点。课题组对其结构进行修饰,制备成姜黄素的衍生物FM0807,并对其药代动力学、抗肿瘤活性及抗炎活性等方面进行了初步的探索。发现其药代动力学特征、抗炎活性及体内抗肿瘤活性明显优于母体Cur,很有希望开发成有自主知识产权的一类抗癌新药。现对姜黄素衍生物FM0807的部分理化性质和体内外抗肿瘤活性作进一步探索研究。 研究目的:研究姜黄素衍生物FM0807的部分理化性质及其抗肿瘤作用。 研究方法: (1)影响因素试验观察FM0807的初步稳定性;(2)利用HPLC法测定FM0807在不同pH值磷酸盐缓冲溶液中的药物水解动力学;(3)HPLC法测定其在不同溶液中的溶解度、油/水分配系数;(4)MTT比色法体外测定FM0807对多种癌细胞的影响并和Cur作比较;(5)应用肉瘤S180小鼠移植肿瘤模型进行体内实验,观察FM0807不同途径给药的抗肿瘤活性并与Cur比较;(6)应用人Burkitts淋巴瘤CA46细胞裸鼠移植瘤模型进行体内实验,观察FM0807的抗肿瘤活性;(7)免疫印迹法检测FM0807作用后人Burkitts淋巴瘤CA46细胞中Caspase-3和C-myc蛋白表达水平的变化。 研究结果: (1)FM0807在高湿条件下稳定,高温环境中少量降解;强光照射条件下不稳定,第10天含量变化显著;(2)在pH值2~9的PBS中, FM0807的稳定性优于母核Cur;(3)溶解度试验发现,随着介质pH值的升高,FM0807溶解度降低;且在各介质中,其溶解度均随温度升高而增加;但总体上属于不易溶解物质。(4)FM0807亲脂性较高,跨过生物膜能力强,药理活性高;(5)FM0807对CA46、HELA、SGC7901、SW1116等人肿瘤细胞有明显抑制作用,IC50分别为9.20μmol/L,20.80μmol/L,22.90μmol/L, 44.73μmol/L;(5)该药200 mg·kg-1·d-1口服、尾静脉给药,对小鼠S180纤维肉瘤的体内抑瘤率分别为32%、56%;均显著高于等摩尔姜黄素给药组(P0.05);(6)200 mg·kg-1·d-1静脉给药,对人Burkitts淋巴瘤CA46细胞接种于裸鼠构建的肿瘤模型,体内抑瘤率高达67%;(7)FM0807的作用上调了人Burkitts淋巴瘤CA46细胞中Caspase-3的蛋白水平,下调了C-myc蛋白表达水平。 结论: FM0807体内外抗肿瘤活性明显优于母体Cur,且亲脂性高、较稳定,是一个具有良好前景的姜黄素衍生物;同时,FM0807属于不易溶解物质,有待进一步研究探讨,对其剂型进行改造以增加溶解性。


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