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褪黑素抗小鼠胃癌作用及其膜受体机制研究

徐丽  
【摘要】:胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一,表现为进展快、预后较差,5年生存率低,严重影响人们的健康和生活水平。褪黑素(melatonin, MLT)是一种主要由松果体分泌的神经内分泌激素,具有多种生理功能,包括调节睡眠/觉醒周期、免疫调节、细胞凋亡调节及抗氧化等作用。近年来大量研究表明褪黑素具有很强的抗肿瘤作用,其抗肿瘤作用依赖于抗氧化、免疫刺激及诱导凋亡等特性,褪黑素膜受体MT1、MT2参与介导其抗肿瘤细胞增殖机制。目前关于褪黑素与胃癌、褪黑素膜受体三者之间直接联系的研究尚未见公开报道。本研究旨在探讨褪黑素对小鼠胃癌抑制作用及其与褪黑素膜受体、MAPKs、PI3K-Akt信号通路的关系,为探讨胃癌发生发展机制以及寻找胃癌治疗的新思路提供一定的理论依据。 1.褪黑素体内抗小鼠胃癌作用及其对褪黑素膜受体MT1、MT2的影响 为研究褪黑素体内抗小鼠胃癌作用及其与MT1、MT2的关系,本部分研究应用小鼠前胃癌细胞MFC建立荷胃癌小鼠模型,不同浓度褪黑素干预后,运用实时荧光定量RT-PCR、免疫印迹等方法检测相关因子的表达变化。结果表明:①褪黑素能够缩小荷胃癌小鼠的肿瘤体积,减轻肿瘤重量,达到抗肿瘤作用;②褪黑素在抑制肿瘤生长过程中下调肿瘤组织Bcl-2表达,上调Bax和p21表达,从而抑制肿瘤细胞增殖,促进肿瘤细胞凋亡;③褪黑素促进肿瘤组织膜受体MT1、MT2表达,表明褪黑素可能通过膜受体MT1、MT2途径实现抗小鼠胃癌生长的作用。 2.褪黑素体外抗小鼠胃癌细胞增殖作用及其对褪黑素膜受体MT1、MT2的影响 为研究褪黑素体外抗小鼠胃癌细胞增殖作用及其与褪黑素膜受体MT1、MT2的关系,本部分研究建立不同浓度时间点褪黑素对小鼠胃癌细胞MFC干预模型,流式细胞术、CCK-8、实时荧光定量RT-PCR、免疫印迹等方法检测胃癌细胞增殖活性及细胞周期变化,Bcl-2、Bax、p21、MT1与MT2基因及蛋白表达改变,反义核酸技术(siRNA)沉默MT2表达,观测对细胞增殖活性的影响。结果表明:①CCK-8结果显示褪黑素抑制小鼠胃癌细胞增殖,呈时间剂量依赖性;②流式细胞术检测结果显示褪黑素抑制小鼠胃癌细胞增殖与细胞周期G1/S期阻滞有关;③褪黑素在抑制小鼠胃癌细胞的增殖过程中下调肿瘤细胞Bcl-2的表达,上调Bax和p21的表达;④褪黑素促进小鼠胃癌细胞膜受体MT1、MT2表达;⑤应用siRNA技术沉默MT2表达,结果发现siRNA介导的MT2沉默能明显拮抗褪黑素对胃癌细胞增殖的抑制作用,提示褪黑素促进肿瘤细胞凋亡,抑制肿瘤细胞增殖与褪黑素膜受体MT2有关。 3. MAPKs及PI3K-Akt信号通路在褪黑素抑制小鼠胃癌细胞增殖中的作用 为研究MAPKs及PI3K-Akt信号通路在褪黑素抑制胃癌细胞增殖过程中的作用,本部分研究建立褪黑素在不同时间点干预胃癌细胞的体外模型,免疫印迹法检测胃癌细胞p-ERK/ERK、p-Akt/Akt的表达,利用siRNA技术沉默MT2表达探讨MAPKs及PI3K/Akt信号通路在褪黑素抑制胃癌细胞增殖中的作用。结果发现:①褪黑素作用24h后明显下调MFC细胞的ERK1/2、Akt磷酸化,提示褪黑素通过抑制ERK1/2、Akt的磷酸化从而抑制胃癌细胞增殖;②沉默MT2可部分阻断褪黑素抑制ERK1/2、Akt磷酸化的作用,提示褪黑素可通过MT2受体抑制ERK1/2、Akt的磷酸化从而抑制胃癌细胞增殖。 综上所述,体内外实验证实褪黑素能够抑制小鼠胃癌细胞增殖,其机制包括抑制抗凋亡基因Bcl-2表达、促进促凋亡基因Bax表达、促进p21蛋白表达、上调MT1、MT2受体,并通过MT2受体抑制ERK1/2、Akt的磷酸化,从而促进肿瘤细胞凋亡,抑制肿瘤细胞增殖。


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