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雷帕霉素通过调节自噬-溶酶体系统功能改善apoE-5XFAD转基因小鼠学习记忆障碍

崔晓丽  
【摘要】:【目的】β淀粉样蛋白(β‐amyloid,Aβ)代谢异常是阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)发病机制的重要环节。自噬在AD发病机制中可能起双重作用,既可加速疾病的进展,但在某些条件下又起保护作用,可能通过调节Aβ产生和降解的动态平衡而影响疾病的进展。ApoE4是AD重要的危险因素,ApoE可能通过其特定的亚型调节Aβ诱导的神经毒性作用,但是关于自噬和ApoE4参与AD发病的具体机制仍不明确。本研究以表达人ApoE4、ApoE3、ApoE2和ApoE基因敲除的APP/PS1AD转基因动物为模型(apoE-5XFAD转基因小鼠),应用Rapamycin诱导激活自噬-溶酶体系统,观察ApoE不同遗传背景和年龄下脑内自噬-溶酶体系统功能、神经病理学和行为学差异。 【方法】 SPF级1.5月龄、3月龄、6月龄雄性apoE-5XFAD转基因小鼠随机分为溶媒对照组、雷帕霉素处理组(1mg/Kg),每组8~11只,灌胃给药,每日1次,共30天。采用Morris水迷宫检测小鼠学习记忆能力。电镜观察海马CA1区自噬-溶酶体的超微结构及数量。免疫组化和ELISA检测脑内Aβ水平。免疫荧光观察脑内自噬体、溶酶体以及溶酶体酶的数量。Western blotting检测海马自噬体标记物LC-3、溶酶体酶Cathepsin D、自噬信号通路中pmTOR/mTOR和beclin-1的表达。 【结果】雷帕霉素可不同程度改善apoE/5XFAD转基因小鼠视空间学习记忆能力,以6月龄apoE3/5XFAD、apoE4/5XFAD组改善最为明显。雷帕霉素可减少不同月龄、不同亚型apoE/5XFAD转基因小鼠海马自噬小体内电子致密物的沉积。雷帕霉素可抑制pmTOR的表达,增加自噬体标记物LC-3和组织蛋白酶D(CathepsinD)的表达,调节自噬溶酶体系统的功能。雷帕霉素可减少apoE/5XFAD转基因小鼠海马内不溶性Aβ的数量,尤以6月龄apoE4/5XFAD组减少最为明显。 【结论】随着年龄的增加不同亚型的apoE/5XFAD转基因小鼠的视空间学习记忆能力逐渐下降,以apoE4/5XFAD和apoE-KO/5XFAD转基因鼠下降最为明显。雷帕霉素通过抑制mTOR激活自噬,调节自噬溶酶体系统的功能,减少不溶性Aβ的产生,促进Aβ的降解,从而改善apoE/5XFAD转基因小鼠的视空间学习记忆能力。因此雷帕霉素有望成为AD治疗的候选药物。


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