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厦门地区HBV感染、环境因素及基因多态性与原发性肝癌的关联研究

苏成豪  
【摘要】:[目的]探讨厦门地区原发性肝癌的流行特征与趋势;研究厦门自然人群乙型肝炎病毒基因型分布及其与肝癌的关系;研究HBV感染、环境因素与厦门地区肝癌的关联;探索原癌基因、抑癌基因的单核苷酸多态性与肝癌易感性的关系。[方法]1、采用描述流行病学研究方法,利用厦门地区2009-2013年原发性肝癌发病资料和2002-2013年肝癌死亡资料,通过SPSS19.0软件行三间分布分析,采用累加生成算法拟合GM(1,1)模型进行预测,描述厦门地区肝癌流行特征和趋势。2、对厦门地区抽样调查发现的乙肝病毒DNA检测阳性者的血清标本进行基因型检测,应用χ2检验比较乙肝病毒携带者B基因型与C基因型的特征差异。3、应用队列研究方法,将2006年厦门地区分层随机抽样、覆盖全市6个区36个村居的2544名15-59岁的研究对象纳入观察,按乙肝表面抗原和不同基因型检测结果分别建立队列,开展8年人群观察随访,评估肝癌发病差别。4、采用病例对照研究方法,对314例原发性肝癌病例,346例对照开展问卷调查获取环境暴露信息,采集血样行乙肝两对半检测,应用Mantel-Haenszle法、Breslow-Day法、Delta方法使用SPSS 19.0软件分析HBV感染、环境因素与肝癌发病的关联,并探讨因素间的混杂与交互作用。5、采集病例和对照血样并提取DNA,选择抑癌基因TP53,KIF1B,RECK以及原癌基因MDM2的SNP位点,采用MALDI-TOF法进行SNP基因分型,按HBV感染状况分层,应用SPSS 19.0软件分析估计各位点与肝癌发病风险的关联性,并探讨HBV感染与多态性位点的交互作用。6、应用Meta分析方法,采用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)文献质量评价量表,筛选文献,通过Cochrane Collaboration开发的Revman5.0软件包进行异质性评价、发表偏倚和亚组分析,采用森林图描述Meta分析合并效应量,探讨TP53、MDM2、KIF1B基因多态性与原发性肝癌发病的关联。[结果]1、2009-2013年厦门地区肝癌平均标化发病率50.97/10万;同期肝癌标化发病率是全国的3.74倍。男性发病是女性的4倍、75岁组是发病高峰。2002-2013年居民因肝癌所致潜在寿命损失合计109920人年,农村人群因肝癌所致人均潜在寿命损失19.33年,人均寿命损失率为7.96‰,高于城市人群。预测未来5年厦门肝癌发病率分别为41.77/10万,39.57/10万,37.49/10万,35.52/10万,33.66/10万。2、检测228例乙肝病毒携带者,其中B型占78.07%,C型占21.49%。C基因型与B基因型的年龄、输血史差异有统计学意义。自然人群隐匿性感染者优势基因型与HBs Ag阳性者一致。3、队列随访8年总观察人年数为17299.20,肝癌发病密度为80.93/10万(人年),乙肝表面抗原阳性组发病密度是阴性组的8.78倍(95%CI:3.26-29.13),归因危险度百分比88.60%。B型、C型人群观察人年数为1339.60,B基因型组肝癌发病密度为572.96/10万(人年),C基因型组发病密度为1025.99/10万(人年),差别无统计学意义。4、控制HBs Ag的混杂影响后,厦门地区肝癌的主要危险因素:接触农药、家庭装修、烟熏食品、霉变食物、家庭被动吸烟、工作场所被动吸烟、经常饮酒、肝病史;主要保护因素:饮茶、使用冰箱、经常食用水果、经常食用蔬菜。多因素分析显示:乙肝表面抗原阳性、接触农药、饮酒、家庭装修、家庭被动吸烟、工作场所被动吸烟、肝病史是厦门地区人群肝癌发病的危险因素,饮茶和经常食用水果是保护因素。饮酒与HBs Ag存在相加交互作用,肝病史与HBs Ag存在负相乘交互作用。5、控制HBs Ag的混杂作用后,rs1042522(TP53)GG基因型携带者发生肝癌的风险是携带CC型的3.67倍(95%CI:2.10-6.43);rs10814325(RECK)CC基因型是携带TT型的5.35倍(95%CI:2.86-10.01),rs2279744(MDM2)GG基因型是携带TT型的2.65倍(95%CI:1.54-4.55),rs17401966(KIF1B)基因型分布差异无统计学意义。6、Meta分析显示携带TP53 rs1042522突变型等位基因具有较高的肝癌发病风险,携带MDM2rs2279744GG基因型可提高肝癌发病风险。[结论]1、厦门地区是全国肝癌的高发区,肝癌疾病负担十分沉重。2、B基因型是厦门地区自然人群乙肝病毒的优势基因型。3、乙肝病毒感染是厦门地区肝癌的主要病因,基因型与肝癌发病的关联需继续观察。4、除乙肝病毒感染外,肝病史、经常饮酒、接触农药、家庭装修、被动吸烟也是厦门地区肝癌发病的主要危险因素。5、rs1042522(TP53)、rs10814325(RECK)、rs2279744(MDM2)基因多态性与厦门地区人群肝癌易感性有关,rs10814325(RECK)多态性特别值得关注。


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