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NONMEM法建立紫杉醇群体药动学模型

陈权耀  
【摘要】:研究目的1.建立国人紫杉醇(Paclitaxel,PTX)群体药动学(population pharmacokinetic,PPK)模型,为个体化给药提供参考。2.探讨MDR1 C3435T基因多态性对紫杉醇药动学参数的影响。研究方法1.建立高效液相色谱(HPLC)法测定紫杉醇血药浓度。2.应用聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)技术检测MDR1 C3435T。3.应用非线性混合效应模型(NONMEM)法考察患者病理生理、合并用药及MDR1 C345T基因多态性等因素对紫杉醇药动学参数的影响。4.运用图形法诊断模型拟合优度,自举法(Bootstrap)进行模型内部验证,正态预测分布误差(normalized predictive distribution error,NPDE)法考察模型预测能力,并通过临床血药浓度实测数据进行外部验证。研究结果1.HPLC法测定紫杉醇血药浓度标准曲线回归方程为Y= 0.0035X-0.0296(r=0.9999,n=7),线性范围.20~1280ng.mL-1.,最低检测限 10ng.mL-1(S/N≥3),提取回收率95.3%~112.8%,方法回收率98.4%~105.9%,日内日间精密度(RSD)均6%。2.138例肿瘤患者MDR1C3435T基因型分布频数:CC型53例(38.4%),CT型68例(49.3%),TT型17例(12.3%);基因型频率和基因频率分布符合Hardy-weinberg 平衡定律。3.基于138例肿瘤患者210个血药浓度数据及相关信息建立紫杉醇PPK最终回归模型为:CL(L·h-1)= θCL×(CLcr/98.83)θClcr ×(RATE/53.51)θRATE× eθt V(L)= θV4.图形法显示最终模型优于最简模型,Bootstrap稳健率为98.25%,相关偏差3.5%;NPDE考察方差齐性(P0.05)且服从正态分布;外部验证表明最终模型具有较好的预测能力。研究结论1.本文建立的HPLC法测定紫杉醇血药浓度简便易行,灵敏度高、准确性好,适用于治疗药物监测和药动学研究。2.PCR-RFLP技术检测MDR1C3435T,结果准确。3.本文建立的紫杉醇PPK模型稳定、有效,可结合Bayesian反馈法为临床优化个体给药方案提供科学依据。


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