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糖皮质激素受体功能对ADHD大鼠行为的影响及与MAO A交互作用的机制

卢洪珠  
【摘要】:目的:比较ADHD动物模型——自发性高血压大鼠(spontaneously hypertensive rat,SHR)与WKY大鼠以及SD大鼠行为学方面的差异。观察应用糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor,GR)激动剂地塞米松(dexamethasone,DEX)或GR抑制剂米非司酮(mifepristone,RU486)前后SHR行为学的变化,并研究GR功能对新生SD大鼠不同脑区Sp1和MAO A表达水平的影响,探讨Sp1与MAO A的关系,揭示GR功能与MAO A之间的交互作用和ADHD发病的可能机制。方法:(1)行为学评估:(1)动物分组:以生后21天的SHR雄性大鼠作为ADHD模型组,随机分为3组,即GR激动剂组(SHR+DEX组)、GR抑制剂组(SHR+RU486组)、SHR对照组(SHR组),每组各8只;另外以生后21天的WKY雄性大鼠、SD雄性大鼠各8只分别作为WKY组和SD组。(2)药物干预:SHR+DEX组予以DEX 0.5mg/kg·d;SHR+RU486组予以RU486 54mg/kg·d;SHR组、WKY组和SD组则均予以生理盐水0.5ml/kg·d,均于每日清晨8:00给药一次,腹腔注射,连续用药14d。(3)行为学测试:根据开场实验和Lat迷宫分别评估各组大鼠自发活动程度和非选择性注意水平。(2)Sp1和MAO A表达水平:(1)分组和药物干预:取生后48h内的24只雌雄不拘SD大鼠前额叶和海马,前额叶和海马均分为DEX组、RU486组、空白组3组,各组组织经反复消化沉淀后,对神经元进行纯化并培养,48h后,前额叶和海马神经元DEX组、RU486组、空白组分别予以100nmol/L DEX、10μmol/L RU486、等体积相同溶剂干预,继续培养48h。(2)采用免疫细胞化学染色法检测大鼠不同脑区(前额叶和海马)Sp1和MAO A表达情况,取累积光密度值(integrated optic density,IOD)反映其表达水平。结果:(1)开场实验:(1)药物干预前,SHR穿越格子数(71.63±8.02个)、直立次数(46.88±11.14次)较WKY大鼠(6.25±1.49个;3.38±1.88次)及SD大鼠(3.88±1.96个;3.50±1.51次)明显增多(P0.001);WKY大鼠穿越格子数显著高于SD大鼠,但理毛次数SD大鼠(15.00±4.87次)显著高于WKY大鼠(4.13±1.81次),二者直立次数无明显差别(P0.05)。(2)予DEX干预SHR后,其穿越格子数(54.38±10.42个)、理毛次数(12.38±2.50次)明显减少;但RU486干预前后差异无统计学意义(P0.05)。(2)Lat迷宫:(1)药物干预前,SHR穿越角落数(91.50±18.10个)和直立次数(125.50±15.18次)较WKY大鼠(39.75±10.43个;38.00±9.84次)及SD大鼠(46.38±5.26个;15.00±4.07次)明显增多;其斜搭次数(37.38±10.10次)和WKY大鼠(29.00±9.96次)相比,差异无统计学意义(P0.05);WKY大鼠较SD大鼠直立次数和斜搭次数(11.75±3.28次)明显增多。(2)DEX干预后SHR穿越角落数(59.88±9.09个)和直立次数(52.13±15.33次)均显著减少;RU486干预对SHR穿越角落数无明显影响(P0.05),但可增加直立次数(115.75±24.35次);与SD组(18.75±8.90次;15.25±7.46次)比较,WKY组大鼠直立次数(31.13±4.42次)及斜搭次数(27.75±5.65次)增多。(3)Sp1和MAO A表达水平:与空白组(55593.89±3048.37;51232.18±1242.51)相比,DEX组海马Sp1和MAO A表达水平(74816.16±2327.20;65643.31±3881.68)明显增高(P0.001);而RU486组(44751.96±2982.23;45873.93±3726.63)明显降低(P0.001)。前额叶区DEX组Sp1(84966.93±3017.35)和MAO A(74601.66±3346.72)表达与空白组(65206.02±2447.93;42667.57±2335.32)相比,显著增多(P0.001);RU486组Sp1和MAO A表达(56166.81±1625.73;36218.07±2912.10)较空白组降低(P0.05)。(4)相关分析表明,海马及前额叶的神经细胞Sp1和MAO A表达水平呈正相关(r=0.947,P0.001;r=0.965,P0.001)。结论:SHR是ADHD混合型亚型可行和可靠的理想动物模型,WKY大鼠能否作为ADHD注意力缺陷型亚型的动物模型仍有待于进一步研究;GC可有效改善SHR自发活动行为和非选择性注意水平,表明ADHD存在HPA轴功能异常;GC可通过激活GR,提高脑内神经细胞Sp1和MAO A表达水平,且Sp1和MAO A存在正相关,提示GR功能与MAO A之间可能通过Sp1起交互作用,参与ADHD的发病机制。


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