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HIVgp120对心肌的变力效应及其信号通路

方秋娟  
【摘要】: 近年来艾滋病(AIDS)诊疗技术的进步,延长了AIDS病人的生存期,HIV感染引起的其它并发症如HIV性痴呆、HIV性心肌病等也逐渐增多。HIV性心肌病是HIV感染常见的并发症,导致AIDS病人病情恶化,其发病机制尚未清楚,可能与HIV病毒蛋白对心脏的直接作用有关。HIVgp120是HIV的表面蛋白,介导病毒进入宿主细胞。逐渐增多的证据表明,HIVgp120在HIV性痴呆、HIV性心肌病中起重要的病理作用。本研究观察HIVgp120对离体成年大鼠心室肌细胞(ARVM)和大鼠在体心脏的影响,并分析其信号通路,以便为HIV及其它心肌病的防治提供新思路。 离体实验表明,HIVgp120(1μg/ml)持续灌流对ARVM有双相变力效应:初始5-20min呈正性变力效应,伴[Ca~(2+)]_i升高:随后至少持续2h的负性变力效应,不伴[Ca~(2+)]_i下降,可被p38MAPK抑制剂SB203580逆转。Western Blot显示,HIVgp120处理的ARVM,p38MAPK上游MKK3/6、p38MAPK本身及其下游MAPKAPK2、ATF2被磷酸化,肌钙蛋白Ⅰ亚单位(troponinⅠ)也被磷酸化。SB203580对HIVgp120引起的MKK3/6、p38MAPK磷酸化无影响,但可抑制MAPKAPK2、ATF2、troponinⅠ磷酸化:HIVgp120可引起ARVM中Ca~(2+)非依赖的磷脂酶(iPLA_2)激活,时间过程与其负性变力效应相一致。SB203580和iPLA_2抑制剂bromoenol lactone(BEL)都可阻断HIVgp120激活iPLA_2。BEL不影响HIVgp120对ARVM中p38MAPK及其下游底物MAPKAPK2、ATF-2的磷酸化,但可抑制HIVgp120对ARVM中troponinⅠ磷酸化,也可逆转HIVgp120对AVRM的负性变力效应。 清醒大鼠在体心脏血流动力学每日监测显示,单剂静脉注射HIVgp120(50μg/kg)48小时,心脏对异丙肾上腺素的舒张反应减弱(LVP-dp/dt_(min)的增加减少),3天后收缩舒张功能(LVP+dp/dt_(min)、-dp/dt_(min))均下降,至少持续12天;而对照组大鼠心脏收缩舒张功能维持稳定。Western blot显示,静脉注射HIVgp120 48小时的大鼠心室肌细胞p38MAPK磷酸化。 上述结果表明,HIVgp120激活心肌细胞中p38MAPK-iPLA_2-troponinⅠ信号通路,引起心肌功能不全;HIVgp120与HIV性心肌病直接相关。


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