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宫内慢性缺氧对子代大鼠动脉粥样硬化的影响及其机制的实验研究

王振华  
【摘要】: 动脉粥样硬化性疾病已成为一个主要的全球性公共卫生问题,严重危害人民生命健康。最近发现,产前不良环境与成年后动脉粥样硬化性疾病发生有关。宫内慢性缺氧(ICH)是最常见的胎儿不良应激,研究其对动脉粥样硬化的影响具有深远的理论与实际意义。本研究采用大鼠宫内慢性缺氧模型、高脂血症模型、再缺氧模型、以及血管平滑肌细胞(VSMC)体外培养模型,研究ICH对子代大鼠动脉粥样硬化的影响,并从细胞凋亡、血管内皮功能与胰岛素样生长因子1轴(IGF-1)胎儿程序控制入手,研究ICH致子代动脉粥样硬化的机制。 本研究结果表明:ICH是引起胎儿程序控制的应激因素之一,可诱发子代成年后动脉粥样硬化的早期病变,并与高脂血症存在协同促进作用;ICH明显上调子代血管细胞凋亡,16月龄ICH组大鼠血管组织细胞凋亡率比正常对照组显著增加(38.8±8.5%比15.8±5.8%,t=6.90,P0.001),caspase-3表达明显上调,而bcl-2表达明显下调;ICH组血管内皮依赖的舒张功能比对照组显著降低(45.1±14.4%比82.7±10.6%,t=5.14,P0.001),ICH损伤子代血管内皮功能,并显著下调血管组织eNOS表达、上调iNOS表达;ICH导致子代大鼠IGF-1轴程序控制,血浆IGF-1水平于孕21天比对照组明显减低、出生后20天显著增高(均P0.01),而血管组织IGF-1受体表达则呈持续性下调。子代大鼠VSMC体外培养实验显示,宫内缺氧VSMC对IGF-1刺激诱导的促细胞生长效应明显减弱,细胞生长率比正常VSMC显著减少(均P0.05);对IGF-1刺激诱导的抗细胞凋亡作用也比正常VSMC显著降低:予IGF-1刺激去血清培养的VSMC,宫内缺氧VSMC的细胞核凋亡率、caspase-3活性均比正常VSMC显著升高(均P0.05);ICH还可抑制IGF-1受体后信号传导通路,宫内缺氧VSMC对IGF-1诱导的Akt磷酸化水平比正常VSMC明显减低。 总之,本研究显示ICH可导致子代大鼠动脉粥样硬化病变,这与ICH引起的细胞凋亡、血管内皮功能、IGF-1轴程序控制有关。其中,IGF-1轴程序控制起关键作用,ICH通过IGF-1轴信号抵抗,抑制其生理功能,上调子代大鼠血管细胞凋亡、损伤血管内皮功能,从而促进子代动脉粥样硬化的发生发展。


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