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TGF-α诱导人神经胶质瘤U251 Notch靶基因Hes1的表达

郑莺凤  
【摘要】: 目的 1以人神经胶质瘤细胞系U251为研究对象,观察γ-分泌酶抑制剂DAPT(Notch信号通路的阻断剂)与TGF-α(Ras/MAPK信号的激动剂)对U251生长增殖的影响。 2用γ-分泌酶抑制剂DAPT、TGF-α和PD98059(ERK抑制剂)分别或共同处理U251细胞,检测Notch信号通路和Ras/MAPK途径不同节点信号的改变,探讨在神经胶质瘤中Notch信号通路与EGFR/Ras/MAPK途径之间的相互作用的可能性及其机制。 结果 1 DAPT可抑制U251细胞的增殖,TGF-α促进细胞的生长增殖,两种药物的作用均具有浓度时间依赖性。 2 5μM DAPT可有效的阻断U251细胞Notch信号通路节点分子的表达,处理24h后,Notch1、RBP-Jκ、Hes1mRNA和蛋白质表达明显减少,而Hash1蛋白表达随之增加。 3 1ng/mlTGF-α可以短暂性地使ERK1/2发生磷酸化, U251在TGF-α处理6h后ERK1/2磷酸化水平达到最高。在对细胞进行TGF-α刺激之前加入PD98059,能阻断TGF-α对ERK1/2信号通路的活化作用。 4 TGF-α可诱导U251细胞Hes1的表达,并增加Hash1的表达,而对Notch1和RBP-Jκ无明显影响。MEK1/2的特异性抑制剂PD98059对Notch1、RBP-Jκ、Hes1及Hash1的表达均未见影响。 结论 1 DAPT可有效阻断Notch信号通路的传导,抑制U251细胞增殖。 2 TGF-α短暂性增加U251细胞ERK1/2的磷酸化水平,持续作用可刺激U251细胞生长增殖。 3 TGF-α可调节U251细胞Notch信号通路靶基因Hes1的表达,并且这种作用不依赖于Notch信号通路上游分子和ERK的激活。


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