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DAPT阻断Notch信号通路对人脑胶质瘤细胞系U251增殖和凋亡的影响

杨永凯  
【摘要】: 目的:探讨γ-分泌酶抑制剂DAPT阻断Notch信号通路对高表达Notch的人脑胶质瘤细胞系U251增殖和凋亡的作用及其机制。 方法:应用不同剂量DAPT处理胶质瘤细胞系U251,观察倒置显微镜下细胞形态学变化,噻唑蓝(MTT)比色试验检测细胞增殖,流式细胞仪检测细胞周期,并建立人胶质瘤裸鼠模型,观察移植瘤生长情况。应用透射电镜观察细胞超微结构改变,DNA琼脂糖凝胶电泳和TdT酶介导的原位缺口末端标记法(TUNEL)检测凋亡细胞。用免疫细胞化学方法检测Notch1、Hes1及Hes5蛋白表达的变化。 结果:与对照组相比,DAPT处理U251后在倒置显微镜下可见细胞坏死崩解,残存细胞体积缩小,胞浆中出现颗粒状物质;不同浓度的DAPT作用于U251后,细胞增殖水平明显下降(P0.01),且DAPT对U251增殖的抑制作用呈剂量依赖性;DAPT作用U251后使胶质瘤细胞周期阻滞在G0/G1期;在裸鼠移植瘤模型中,裸鼠移植瘤在DAPT的作用下明显缩小(P0.01)。电镜下观察发现U251细胞在DAPT处理后细胞发生皱缩,核染色质固缩并分离,细胞质浓缩,核断裂形成片段。DNA琼脂糖凝胶电泳可见典型的DNA梯形带,TUNEL法检测到晚期凋亡细胞。免疫细胞化学结果分析显示DAPT作用后U251细胞中Notch1、Hes1及Hes5蛋白表达明显下调(P0.01)。 结论: 1.DAPT能抑制体外培养的人脑胶质瘤细胞系U251增殖,使细胞阻滞于G0/G1期,这种抑制作用在一定范围内具有剂量依赖性。2.DAPT可抑制裸鼠体内U251移植瘤的生长。3.DAPT能诱导体外培养的人脑胶质瘤细胞系U251凋亡。4.DAPT对U251细胞抑制增殖和诱导凋亡的作用可能与U251细胞中Notch1、Hes1及Hes5蛋白的下调有关。


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