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酪氨酸激酶抑制剂筛选方法的建立及姜黄素衍生物的筛选

许娇红  
【摘要】: 目的:进行相关实验条件的摸索,建立蛋白酪氨酸激酶(PTK)抑制剂的快速筛选方法,并应用此方法对姜黄素衍生物进行体外筛选,得到有抑制蛋白酪氨酸激酶活性的衍生物。初步探索姜黄素衍生物对Ph+的K562细胞P210Bcr/ Abl融合蛋白PTK活性的影响及其机制。方法:采用MTT法检测姜黄素衍生物对K562细胞增殖的影响。用建立的聚谷氨酸钠∶酪氨酸(4∶1)为激酶反应底物、以磷酸化酪氨酸特异性单克隆抗体检测磷酸化酪氨酸残基的酶联免疫吸附实验(enzyme linked immunosorbent assay , ELISA)方法,以四甲基联苯胺(TMB)做为辣根过氧化物酶底物显色,筛选姜黄素衍生物对蛋白酪氨酸激酶活性的抑制作用。用Western blotting方法观察Cur衍生物对p210Bcr-Abl蛋白含量和蛋白酪氨酸磷酸化以及下游信号分子的影响。结果:测定了Cur及其衍生物对体外培养K562细胞增殖的抑制作用,Cur衍生物的IC50均比Cur低。在此基础上进一步用我们建立的ELISA法筛选上述Cur衍生物中对K562细胞PTK活性有抑制作用的药物,得到4种蛋白酪氨酸激酶抑制剂,分别为姜黄素衍生物FM0815、FM0817、FM0822及FM0824。其中姜黄素衍生物FM0824可下调p210Bcr-Abl和蛋白酪氨酸磷酸化以及下游信号分子的表达。结论:建立的方法具有快速、简便可行、高通量的特点,可用于蛋白酪氨酸激酶抑制剂的体外筛选。Cur及其衍生物对PTK有显著抑制作用,且衍生物FM0824可下调p210Bcr-Abl蛋白含量和抑制p210蛋白酪氨酸磷酸化以及Erk、Akt的磷酸化。


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